银河娱乐网站网址大全注册网站 研究失利，研发遇冷！泛癌种潜力靶点AKT，药物研发现状如何？

       上市首年的AKT抑制剂Capivasertib（Truqap），2024年前三季度实现营收2.7亿美元，全年销量有望超4亿美元。

表1 阿斯利康2024年前三季度肿瘤药物销量

       2023年11月，阿斯利康AKT抑制剂Capivasertib获FDA批准上市，与Fulvestrant（氟维司群）联合使用，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。这是全球首 款乳腺癌AKT抑制剂。

       AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）信号通路中主要的下游效应分子之一。目前，多款AKT抑制剂正处于临床研发阶段，横跨乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多个癌种，市场潜力非常可观。

       一、Capivasertib的治疗版图：多种亚型乳腺癌、前列腺癌

       Capivasertib联合疗法能够显著降低HR+乳腺癌患者的疾病进展和死亡风险。

       Capivasertib的获批上市是基于CAPItello-291临床试验数据：在总体试验人群中，Capivasertib联合疗法可以降低HR+乳腺癌进展或死亡风险约40%（基于风险比0.6）；在AKT信号通路亚组中，Capivasertib联合疗法可将疾病进展或死亡风险降低50%（基于风险比0.5，中位无进展生存期为7.3个月vs3.1个月）。

表2 CAPItello-291试验主要结果

资料来源：阿斯利康

       目前，Capivasertib正在开展多项3期临床试验，以评估其与既定治疗方案联合应用在多种亚型乳腺癌和其他癌种中的治疗效果。

图1 Capivasertib相关的临床试验信息

资料来源：阿斯利康

       Capivasertib联合氟维司群用于一线治疗早期复发/局部晚期内分泌耐药（不可手术）或转移性HR+/HER2-乳腺癌，相关数据预计将于2025年后读出。

       此前，阿斯利康还评估过Capivasertib联合紫杉醇用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，但临床试验未到达主要终点。

       乳腺癌外，Capivasertib还在开展两项关于前列腺癌的3期临床，分别为：

       ● Capivasertib联合阿比特龙用于治疗PTEN基因突变的转移性激素敏感性前列腺癌；

       ● Capivasertib联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。

       二、研发赛道“冷清”，来凯医药遥遥领先

       AKT抑制剂的研发格局并不拥挤。基于券商研究报告资料显示，目前全球仅有9款AKT抑制剂进入临床阶段。

       原因何在？

       原因在于较早布局AKT抑制剂的公司和产品，例如，默沙东的MK-2206、礼来的LY2780301等均以失败告终，罗氏的Ipatasertib虽在3期IPATential150研究中观察到了中位无进展生存期的改善，但影像学无进展生存期获益一般，且未证明总生存期改善。

       MNC的接连受挫，导致AKT的研发遇冷。然而，近年来，本土药企开始将目光投向这个横跨多个大癌种的潜力靶点，多家本土药企，包括恒瑞医药、正大天晴等均有布局AKT抑制剂，其中，来凯医药具备明显的领先优势。

表3 AKT抑制剂在研产品情况

资料来源：西南证券，公司官网，作者整理

       来凯医药聚焦肿瘤和代谢减重两大领域，Afuresertib（LAE002）是来凯医药在肿瘤领域最重要的管线资产。目前，针对局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的3期临床试验已在美国和中国同时开展；针对转移性去势抵抗性前列腺癌和铂耐药性卵巢癌也在准备开展3期临床试验。来凯医药的Afuresertib以及阿斯利康的Capivasertib是全球仅有的两款处于晚期临床研发阶段的针对乳腺癌以及前列腺癌的AKT抑制剂。

       今年9月，来凯医药在ESMO会议上公布了Afuresertib联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究数据：在PIK3CA/AKT1/PTEN生物标志物改变的亚组中，客观缓解率33.3%，临床获益率66.7%，中位无进展生存期7.3个月。

       三、AKT抑制剂“追捕”PI3K抑制剂

       PI3K信号通路的异常激活与多种肿瘤的发生和发展密切相关，因此，位于该信号通路上下游的靶点也广受青睐。PI3K上游链接受体酪氨酸激酶（包括EGFR、IGF -1、FGFR等），当PI3K被生长因子等信号激活，可磷酸化PIP2，将其转化为PIP3，进而促进丙酮酸脱氢酶激酶1和AKT的结合，从而激活AKT，AKT通过下游信号进一步促进蛋白合成和细胞增殖。

       目前，全球仅有6款PI3K抑制剂获批上市，其中，诺华的Alpelisib以及今年10月刚刚获批上市的罗氏Inavolisib均用于治疗乳腺癌。其余4款PI3K抑制剂均用于治疗血液瘤，且其中多款药物曾由于安全性问题导致适应症被撤回。

图2 诺华Alpelisib销量走势（单位：亿美元）

资料来源：诺华年报，2024年Q3业绩报告

       AKT靶点的成药性已被验证，未来，势必将蚕食部分的PI3K抑制剂市场份额，乳腺癌或将成为第一战场，是PI3K和AKT抑制剂的必争之地。

       从产品销量情况来看，诺华的Alpelisib自2019年上市以来，销量逐步攀升，上市后首年销量达3.2亿美元，上市至今最高年销量5.1亿美元，今年前三季度销量增速略有放缓（同比下滑约1%）。AKT抑制剂Capivasertib上市首年销售预计可达4亿美元，有望超过Alpelisib的上市后表现。

       肿瘤领域创新药市场竞争激烈。但成药性得到验证、研发格局不拥挤、面向大癌种的潜力靶点尚属浩瀚的蓝海市场，目前看来，AKT绝 对是破局抗肿瘤新药内卷的潜力靶点。

       参考资料

       1.阿斯利康官网（2024年Q3业绩报告，WCLC/ESMO会议资料）

       2.《AKT靶点研发概况》，西南证券，2023年

       3.《全球首 款！阿斯利康Capivasertib申报上市，浅谈AKT抑制剂研发进展》，药渡公众号，2023年来凯医药官网

       4.诺华年度报告，2024年季度业绩报告