特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）又称“异位性皮炎”“遗传过敏性皮炎”，是一种与遗传过敏素质有关的慢性、复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病。常于婴儿期起病，累及儿童及青少年，临床异质性明显，受累部位随年龄变化，婴儿期渗出倾向明显，瘙痒剧烈，严重影响患儿睡眠质量及生长发育，进而影响患儿及整个家庭的生命质量。特应性皮炎患儿常伴有食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等特应性疾病的个人史或家族史，同时可有外周血嗜酸粒细胞增多、血清IgE水平升高。85％～90％的患者发病年龄<5 岁。我国的AD患病率总体呈上升趋势，皮损多见于面部及四肢伸侧或腘窝，为红斑、丘疹等多形性皮损。特应性皮炎的一线治疗方案为局部外用糖皮质激素，但疗效欠佳，目前的治疗方法仍有较多的局限性及不良反应，不能完全满足临床需求然而，对于一线和二线治疗无效的中重度特应性皮炎的治疗仍然存在挑战，而且只有少数局部抗炎药物可供选择，尤其是对儿童患者而言。近年来，随着对特应性皮炎复杂发病机制的深入研究，很多新药逐渐应用于治疗特应性皮炎，也有一些新药处于二期和三期临床实验阶段。
II期阶段的口服研发药物有哪些
RPT193
RPT193 是一种口服的 4 型趋化因子受体（CCR4）拮抗剂。目前正处于II 期临床试验阶段，用于中度至重度 AD 成人患者。在免疫激活过程中，Th2 细胞通过与皮肤血管上的 CCL17 受体结合而迁移到皮肤上。同时，CCR4与肺部和皮肤中高浓度的 CCL22 相互作用，起到维持过敏过程的作用。RPT193 可阻断 CCR4 介导的细胞向受体 CCL17 和 CCL22 的趋化。I期试验中患者在每天服用 400 毫克以下剂量时均未发现严重不良反应。最常见的不良反应是头痛、恶心。随机双盲II期临床试验正在进行中。参试者分别服用 400 毫克口服片剂、200 毫克口服片剂、50 毫克口服片剂或安慰剂，每天服用一次，持续 16 周。
CBP-201 (rademikibart)
CB-201 是一种靶向 IL-4 α受体的单克隆抗体，CB-201 可减少 TF-1 细胞的增殖。Ia 期临床试验健康患者，根据随机分组情况接受单剂量治疗（或安慰剂）；Ib 期是一项多剂量递增试验，参与者包括中度至重度注意力缺失症患者。 这两项研究的主要结果是耐受性和安全性，次要结果是药代动力学和药效学。最常见的不良反应是头痛和上呼吸道感染，以及 AD 恶化。II期试验，其中包括来自多个国家的 226 名中度至重度 AD 成人患者，进一步评估疗效。主要结果是治疗 16 周时，EASI 评分从基线降低的百分比，次要结果是在服用 600 毫克负荷剂量 16 周后，IGA 达到 0 或 1 的参与者百分比。 积极治疗组与安慰剂组相比，没有出现明显的治疗突发不良事件。常见的不良反应是头痛；不明原因的结膜炎为 3%。
阿普司特
Apremilast 是一种口服 PDE4 抑制剂。在一项 IIa期双盲安慰剂对照试验，第 12 周时，40 毫克 BID 组的 EASI 降低了 32%， 30 毫克 BID 组的 EASI 降低了26%，在统计学上并不明显低于安慰剂。 40 毫克 BID 组中有 6 名受试者出现蜂窝组织炎。40 毫克 BID 组中有六名受试者出现蜂窝组织炎，这导致该治疗组在研究期间终止。
LEO 138559
LEO 138559 是一种单克隆抗体，旨在阻断 IL22RA1受体亚基，从而抑制 IL-22 的作用。
伊伐替尼（SHR0302）
SHR0302 是一种口服 JAK1 抑制剂。该药物在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 II期试验。治疗组各出现一例带状疱疹感染，与药物相关的治疗不良反应在 8 毫克组最高（40%），其次是安慰剂组（29%）和 4 毫克组（23%）。
ISB 830（telazorlimab/GBR830）
Telazorlimab 是一种抗 OX40 单克隆抗体。不良反应包括麻痹、 恶性贫血/中性粒细胞减少症和血小板减少症，导致泰拉曲利单抗组中的三名受试者停药。
利桑珠单抗
利桑珠单抗是一种抗 IL-23a 的单克隆抗体。它在一项II期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，对 12 岁及以上的患者进行了测试、 安慰剂对照试验。主要终点未达到，因为达到 EASI-90 的参与者比例之间没有明显的统计学差异。150毫克利桑珠单抗（25%）或300毫克利桑珠单抗(22%)与安慰剂(12%)相比没有统计学意义。
III期外用治疗药物有哪些
Tapinarof
Tapinarof 是一种外用芳基烃受体（AhR）调节剂。美国 FDA 批准用于治疗斑块状银屑病的外用药物。最近进行了两项III期临床试验、 ADORING 1 和 ADORING 2。参与者的年龄范围降低到了 2 岁及以上，并将评估时间 与基线比较的评估时间缩短为 8 周。与安慰剂相比，在主要结果上有明显差异。
苯维莫德
苯维莫德乳膏是一种 AhR 激动剂，含有与他匹那罗乳膏相似的活性成分，但辅料不同（如凡士林油），而且需要每天用药两次，而不是每天一次。
地拉米司特（OPA-15406）
Difamilast (OPA-15406) 软膏是一种选择性 PDE4 抑制剂。儿童使用地拉米司特 0.3% 或 1%，每天两次，持续 4 周。在相同的时间段内只对成人进行了高剂量测试。与安慰剂相比，两种剂量的成功率明显更高。
Asivatrep (PAC-14028)
Asivatrep 乳膏是一种瞬时受体潜在香草素 1（TRPV1）拮抗剂。 在 240 名年龄≥12 岁的轻度和中度患者中进行了 III期双盲对照研究，效果明显优于对照组。
小豆蔻和玫瑰单胞菌
外用小豆蔻和玫瑰单胞菌是治疗 AD 的一种协同方法。抑制瞬时受体电位 安基蛋白 1 (TRPA1) 的活化，并通过小豆蔻促进共生固氮作用。
罗氟司特（ARQ-151）
是一种 PDE4 抑制剂。轻度至中度 AD 的成人和儿童进行了III 期双盲载体对照试验。6岁的成人和轻度至中度AD患儿，浓度为0.15%，然后对2- 5 岁的儿童进行了浓度为 0.05% 的试验。罗氟司特不仅疗效显著，而且耐受性良好，这促使 FDA 批准了罗氟司特的补充新药申请。
III期阶段AD 的全身治疗药物有哪些
Lebrikizumab
Lebrikizumab 是一种靶向 IL-13 的单克隆抗体，其已被 FDA 快速批准为单一疗法。2018 年，Simpson 等人发表了一项随机、安慰剂对照、双盲研究在 18 岁及以上的成人中度至重度患者中进行比较的研究AD 使用局部皮质类固醇，2022 年，Silverberg 等人进行了两项随机、双盲、评估 Lebrikizumab 的安慰剂对照III 期试验。
奈莫珠单抗 （CIM331）
Nemolizumab （CIM331） 是一种靶向IL-31单克隆抗体，目前正在测试用于治疗中度至重度AD。 IL-31 是一种认为具有致瘙痒的作用的细胞因子。
Amlitelimab 和 Rocatinlimab
Amlitelimab 和 rocatinlimab 是全身性单克隆抗体，目前靶向 OX40-OX40L 通路的抗体。OX40-OX40L通路是免疫系统检查点的一部分，可以具有共刺激或抑制作用。
CM310 系列
CM310 是皮下给药，靶向 IL-4 受体的人源化单克隆抗体，阻断 IL-4/13 信号传导 。CM310 在 120 名成人中重度 AD 已进行过 IIb 期试验。
Tradipitant （VLY-686）
Tradipitant 是一种神经激肽-1 受体拮抗剂，减少 P 物质介导的瘙痒信号传导。Tradipitant 在III 期随机、安慰剂对照、针对 375 名轻度至重度 AD 成人患者的双盲试验。虽然 tradipitant 比安慰剂更能减轻瘙痒，它未能达到统计学上意义。
地非利福林
Difelikefalin 是一种选择性的 κ-阿片受体激动剂，具有针对瘙痒症的作用。
参考文献
1.Obed, O., Chong, A. C., Su, M., & Ong, P. Y. (2024). Emerging drugs for the treatment of atopic dermatitis: a focus on phase 2 and phase 3 trials. Expert opinion on emerging drugs, 29(3), 233–249.
2.Cho, S. I., & Na, J. I. (2024). Long-term observation to determine durable efficacy and safety of novel paediatric atopic dermatitis treatment, nemolizumab. The British journal of dermatology, ljae479. Advance online publication.
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