湿法制粒是制药行业内的一项常规的单元操作，也是压片前一道常见的工序。它通常分批运行，终点检测是一个重要问题。在这方面，动态粉体流变性具有久经验证的益处。通过使用一种与规模无关的特性，灵敏地检测从湿团到颗粒的转变，这种强大的分析技术能够加速生产规格扩大的进程，并长期改进生产。

       高剪切混合器易于成为湿法制粒的首选。干燥成分初混后，添加溶液润湿混合物，促进成粒至理想的终点。通过改变制粒溶液的添加量、添加速率、处理时间和叶轮转速实现控制。

       图1 - 湿法制粒工艺

       两个主要的问题使得工艺的开发复杂化。首先，湿法制粒通常是一个中间步骤，因此，确定终点通常涉及处理许多个批次，一直到加工出最终产品。如果离开造粒机的样品，其处理过程中的性能无法与易于测量的颗粒特性相关联，探索这个问题可能是一个很长的过程，但却至关重要。

       其次，用于控制湿法制粒的过程变量不会与批次规格呈线性关系。例如，为了达到相同的终点，大规模生产可能需要添加27%的水，而不是小试工艺中所需的24%。由于上述两种原因，在整个研发周期中拥有以及使用制粒终点的直接量度方式都是有利的。

       基本流动能 (BFE) 是一种使用粉体流变仪测量的动态粉体特性。在湿法制粒过程中监控BFE可对工艺进行有效追踪。制粒溶液浓度较低时，BFE几乎保持不变，但是，随着水分增加，将观察到BFE急剧增加。对此突增点周围提取样品所做图像分析，可确认急剧增加直接对应从湿团到颗粒的转变。在这个最关键的工艺部分，BFE急速增加使其变得极为敏感，从而提供了精准地确定终点的机会。

       对于新的湿法制粒工艺，BFE监控将快速识别相关的工艺范围。精确地设定目标的BFE范围以获得的颗粒，根据这一范围处理不同条件下的多个批次。该过程将的颗粒与BFE值相关联，而不是与一组工艺条件相关联，从而定义一种与规模无关的关系。因此，对于每种处方，只需确定一次BFE与最终产品质量之间的关系，无需针对每种规模单独确定。

       该BFE为所有后续开发工作提供制粒终点提供一种直接量度的手段。随着工艺的不断商业化，每个阶段都可相对快速地建立新的条件，以达到目标的BFE值。此外，长期促使工艺达到BFE终点，而不是以预设参数运行，引入自适应控制的可能性，从而使操作人员能够控制变量，即使在供料变化时也能保持稳定的输出。这样，采用粉体流变学不仅有助于更快地开发的制粒工艺，而且在产品的整个生命期间中都能更加灵活、高效地生产。

       作者简介:

       Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司总经理

       Tim Freeman是粉体表征公司富瑞曼科技有限公司的总经理，他自20世纪90年代末便效力于该公司。他在FT4粉体流变仪®和通用型粉体测试仪的设计和持续发展方面发挥了重要作用。Tim与各专业机构合作并参与行业活动，对促进粉体加工领域的发展做出了杰出贡献。

       Tim拥有英国萨塞克斯大学的机电一体化学位。他是美国结构化有机微粒系统工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 许多项目组的导师，并经常组织粉体表征和加工领域的行业会议。作为美国药学科学家协会 (AAPS) 的"过程分析技术"焦点小组的前任主席，Tim是制药技术编辑顾问委员会的成员，以及《欧洲药物评论》杂志的行业专家组成员。Tim还是化学工程师学会"颗粒技术"特别兴趣小组的委员会成员、ASTM负责粉体和散装固体的特性和处理的D18.24小组委员会副主席，以及美国药典 (USP) 通论-物理分析专家委员会 (GC-PA EC) 的成员。

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