淀粉样病斑（amyloid plaques）是阿尔兹海默症（AD）典型的病例特征，主要由β-淀粉样蛋白（Aβ）组成。此外，还有一种致病蛋白也同样参与了病斑的形成，即载脂蛋白E（APOE）。因为组成比例较小，所以并未受重视。

       现在，来自于华盛顿大学医学院的研究团队证实，一种抗体不仅仅可以靶向APOE蛋白，还可以清除病斑，有望在疾病早期（症状出现之前）阻止由蛋白病斑引发的大脑损伤。

       APOE基因、APOE抗体

       APOE蛋白是一种参与胆固醇代谢、运输的蛋白质，其编码基因ApoE具有三个主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿尔兹海默症的已知遗传风险。

       华盛顿大学神经内科主任David Holtzman教授团队在之前的研究中已经证实，一种基于DNA的化合物（靶向APOE）能够减少由淀粉样蛋白斑块造成的损伤。

       他们致力于开发识别、结合APOE蛋白的抗体。具体而言，一旦抗体附着于目标蛋白上，后者会更容易引起免疫细胞的“注意”。研究人员推测，附近的淀粉样蛋白也有可能会和APOE一起被清除。

 最新研究进展

       研究团队以小鼠（携带人类APOE基因突变、大脑内淀粉样蛋白表达过量）为模型，检测了多种抗体（由团队和Denali Therapeutics公司合作开发）与APOE蛋白结合的效果。

       每周，研究人员会给小鼠注射APOE抗体或者安慰剂。试验持续6周后，他们通过测量小鼠大脑内蛋白病斑的体积评估抗体的干预效果。

       结果显示，有一款抗体——HAE-4，能够将病斑降至一半水平。而且，HAE-4抗体对于血液中的APOE蛋白没有影响。考虑到APOE在运输脂肪、胆固醇方面起着重要作用，所以这一抗体让团队很惊喜。同时，这也引发了一个疑惑——为什么抗体仅仅靶向大脑中的APOE（不影响血液中的蛋白）？

       “我们发现，蛋白病斑中的APOE结构与血液中的蛋白结构不同。而HAE-4抗体仅仅只识别位于大脑病斑中的APOE。” Holtzman解释道。

 选择另辟蹊径

       “蛋白病斑的累积通常持续多年，且不可逆转。”David Holtzman教授表示，“如果我们能够及早地清除斑块，那么有可能停止其对大脑的伤害，从而减缓健忘、认知能力下降等典型病症。”

       但是，清除蛋白病斑的抗体研发并不顺利，甚至于会产生炎症、大脑肿胀等副作用。现在，靶向APOE蛋白的抗体有望成功清除大脑中的病斑，且引发破坏性免疫反应的概率相对较小。对此，Holtzman认为是因为传统的β-淀粉样蛋白抗体靶向的是组成病斑“大头”，而APOE抗体只针对病斑的很小一部分。这意味着，APOE抗体引发的免疫反应相对较少，从而有利于规避副作用。

       Holtzman团队将继续深入研究，期待尽早明确HAE-4抗体的安全性和有效性。

参考资料：

       Antibody removes Alzheimer's plaques, in mice

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