这一重磅成果于4月18日在线发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学医学院的神经科学家利用“魔剪”技术CRISPR，在小鼠下丘脑区域找到一个神经回路，证实其正是leptin控制肥胖、糖尿病的直接靶标。与此同时，他们还揭示了leptin抑制食欲的两种不同机制。

       doi:10.1038/s41586-018-0049-7

       围绕leptin的谜题

       虽然围绕leptin的研究已经为肥胖、糖尿病问题带来了改变，但是该分子的临床应用仍然有限。

       一直以来，科学家们都希望可以挖掘leptin在肥胖、糖尿病中的潜力。当leptin或者受体失调，容易引发暴饮暴食，从而增加肥胖、2型糖尿病的风险。然而，额外补充leptin却不能治疗这类疾病，因为大多数肥胖者都属于leptin抵抗体质（原因未知），所以限制了leptin的临床前景。

       虽然leptin受体在多种神经细胞中表达，但是多年的研究几乎未曾找到响应leptin分子机制的特定神经元。是否存在这一类特殊神经元？科学界对此一直存在争议。

       “如果找不到leptin作用的真正靶点，研究将很难开展。” 塔夫茨医学院神经科学助理教授Dong Kong表示道，“现在，我们的研究回答了的疑点——leptin如何工作？leptin抵抗如何形成？这些解答有助于leptin成为一种更有临床意义的分子，用于抵抗肥胖、糖尿病。”

       颠覆主流观点

       在寻找leptin作用目标的过程中，Dong Kong团队抓住了一个被忽视的发现——leptin以独立于胰岛素的方式纠正1型糖尿病，从而成功绕过了leptin敏感性的问题。他们以成年小鼠（不肥胖）为模型，利用链脲佐菌素（streptozotocin，破坏胰 腺细胞、阻止胰岛素、leptin表达）诱导糖尿病，并记录患病小鼠的大脑活动。

       结果显示，小鼠下丘脑中的AgRP神经元（一类饥饿敏感细胞）非常活跃。研究人员推测，由链脲佐菌素诱导的leptin缺乏会激活AgRP神经元。随后的研究也证实了这一假设——瘦素可以抑制AgRP神经元，并迅速扭转糖尿病！

       事实上，AgRP神经元被认为是leptin的直接靶点并不是“新鲜事”。很早之前就已有这一假说，但是因为科学家们利用当时流行的Cre-LoxP基因编辑技术敲除AgRP神经元中的leptin受体，并没有出现类似于leptin缺失引发的肥胖或者糖尿病问题。所以，多数科学家放弃了这一观点。

       现在，Dong Kong团队重燃信心，他们利用CRISPR基因编辑技术特异性敲除年轻成年小鼠的AgRP神经元leptin受体，出现了不一样的结果：AgRP神经元缺失leptin受体后，小鼠容易发生肥胖和糖尿病问题，同时很大程度上削弱了leptin抵抗肥胖、糖尿病的积极作用。

       这意味着，AgRP神经元确实是调控leptin作用的主要细胞。

       图片来源：Pixabay

       Leptin抑制AgRP 神经元的机制

       除了揭示leptin作用的主要目标，Dong Kong团队还回答了一个关键问题，即leptin抑制AgRP 神经元的机制。他们共发现了两种不同的通路：

       1）pre-synaptic机制，大脑中重要的抑制性神经递质GABA负责调控AgRP神经元，从而影响leptin对于摄取食物的紧急响应。

       2）post-synaptic机制，对ATP敏感的钾离子通道是leptin作用于AgRP神经元（旨在调控血糖、能量平衡）的关键元素。

       这一系列结果有助于找到引发肥胖、leptin抵抗等问题的分子机制，从而为治疗提供新的发现和思路。

       责编：悠然

       参考资料：

       Leptin's neural circuit identified—Genome-editing study reveals how hormone helps prevent both obesity and diabetes

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