大洋彼岸的美国，今天还是情人节。在这个浪漫的日子里，对于醉心学术的科学家，有什么比一篇发表在《科学》杂志上的论文更好的礼物呢？

       答案是两篇《科学》论文！

       今日，最新一期《科学》杂志如约上线。我们很高兴地看到，颜宁教授团队同日在线发表了两篇论文。随着这两篇论文的上线，我们对于电压门控钠离子通道（voltage-gated Nav）的理解，又加深了一层。

       Nav通道是潜在的重要制药靶点。其中，Nav1.7的突变与许多疼痛综合征相关，因此它也成为了许多医药公司研发新型止痛剂的靶标。如果能获得Nav1.7的精准结构模型，无疑会为新药研发人员发现新药带来更多便捷。

       先前的一些研究表明，Nav通道能与许多天然毒素结合。这些分子一般可以被分为两类，一类是孔隙阻滞剂（pore blocker），它们通过堵塞离子通道孔隙来抑制钠离子的流动，这类神经毒素包括河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和石房蛤毒素（saxitoxin，STX）。第二类神经毒素称为门控调节毒素（gatingmodifier toxins，GMTs），它们通过复杂的别构效应将离子通道的构像固定在一个状态，从而达到抑制或激活离子通道的效果。

       在第一篇论文里，研究人员们使用了两种“孔隙阻滞剂+门控调节毒素”的组合：河豚毒素+原毒素II（Protoxin-II），以及石房蛤毒素+Huwentoxin-IV。随后，他们使用单粒子冷冻电镜技术，解析了带有β1和β2辅助亚基的Nav1.7通道，分别与这两个毒素组合相结合时，形成的复合体结构。据报道，这两个结构都达到了3.2?的总分辨率。

       对比来看，无论是与河豚毒素+原毒素II结合，还是与石房蛤毒素+ Huwentoxin-IV结合，复合体的总体结构都差不多。唯一的构象区别出现在Nav通道的电压感应域II（VSD II）上，这是由于与之结合的门控调节毒素有所不同。此外，研究人员们也发现，在电压感应域II（VSD IV）上，还能结合一个额外的原毒素II。

       这些结构为我们理解Nav1.7的结构与工作机理提供了新的工具。正如研究人员们在摘要中所言，它“为开发止痛药奠定了结构基础”。

       在第二篇论文里，研究团队把目光聚焦在了Nav1.2上。在中枢神经系统里，Nav1.2对于动作电位的产生和传播有着非常重要的意义。

       与Nav1.7一样，Nav1.2同样可以被孔隙阻滞剂和门控调节毒素所抑制。其中，孔隙阻滞剂按其分子性质，又可以分为小分子阻滞剂和肽类阻滞剂。后者对于Nav亚型往往有着更高的特异性，有着更好的成药潜力，因此也是许多医药研发人员所关注的重点。然而在结构上，我们依旧不清楚Nav通道与肽类阻滞剂的识别机制。

       这正是本研究所解决的难题。研究团队使用冷冻电镜技术，获得了带有β2辅助亚基的人类Nav1.2与肽类阻滞剂芋螺毒素（μ-conotoxin KIIIA，下称KIIIA）相结合下的结构，总分辨率达到3.0?。

       该结构指出，由16个氨基酸组成的KIIIA虽然不大，但能够与Nav1.2的胞外部分形成广泛的极性结合。总体来看，该肽类阻滞剂的结构也与Nav1.2的胞外部分有高度互补。研究人员们指出，两者的结合所需要的氨基酸残基，对Nav1.2有着极高的特异性，这也从分子机理上解释了KIIIA为何能特异性抑制Nav1.2。

       展望未来，这一结构给新药研发人员带来了一个理性设计“Nav通道阻滞剂”的框架，有着重要的指导意义。

       在全世界范围内，止痛药有着巨大的需求，但阿 片类止痛药也有着容易让人上瘾的风险，已经成为了西方国家的重要健康危机之一。我们期待这两项研究能帮助新药研发人员更快找到新型止痛药，为生活在疼痛阴影下的全球患者早日带来创新疗法！

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