除了“良、恶”之分，肿瘤还有“冷、热”之别。

       这一分类主要依据肿瘤微环境中的T细胞多与少，具体而言就是：“热”肿瘤中癌细胞的周围会聚集不少免疫细胞，包括T细胞、巨噬细胞等，但是这些浸润性T细胞会受到肿瘤的抑制，从而无法发挥抗癌作用；“冷”肿瘤则相反，没有或者只有很少的免疫细胞，这主要是因为这类肿瘤很狡猾，善于武装自己，从而躲避了免疫系统的靠拢。

       在免疫治疗中，肿瘤的“冷热”与否似乎很关键。已有研究揭示，充满T细胞的“热”肿瘤对免疫疗法更为敏感。以黑色素瘤为例，热肿瘤更能响应免疫疗法，但是40-50％的黑素瘤是冷的，这使得免疫系统无法侦别，从而无法获益于免疫疗法。

       而且，科学家们目前无法区分黑色素瘤的冷热。很显然，这局限了更个性化的免疫疗法。

       在最新的2019AACR会议上，来自科罗拉多大学癌症中心的研究团队带来了新线索，他们找到了预测黑色素瘤冷热的潜在方法——携带导致NF-kB信号转导途径过度表达的突变肿瘤，响应抗PD-1抗体治疗的概率是不携带该突变肿瘤的3倍多！

       科罗拉多大学癌症中心的研究员Carol Amato表示，这意味着，NF-kB有望成为一种预测因子。

找到区分“冷、热”的关键

       “热”肿瘤的形成有一个假定因素，即突变，突变越多，肿瘤组织与正常组织之间的差异更多，进而导致免疫细胞识别并试图清除恶性肿瘤的可能性更高。

       但是，Carol Amato团队发现，肿瘤“吸引”T细胞可能更多取决于特定的基因变化，而不是整体的突变数量。

       为了找到“特定的突变”，研究团队分析了实验室数十年收集的肿瘤样本。他们对约500个黑色素瘤样本进行了全外显子测序，并记录他们是否接受过免疫治疗。

       数据显示，有52名患者接受了抗PD-1抗体治疗，其中21位患者治疗反应积极，而其他31位疗效甚微或者没有明显改善。更重要的是，在这21位响应免疫疗法的患者中，有67%的患者携带NF-kB信号通路相关基因突变，而对免疫疗法不响应的患者中，只有19%携带相关突变。

       NF-kB是一个复杂的信号通路，它的过度活跃有时候是好的（可能会让免疫疗法更有效），有时候是坏的（与许多癌症的发生有关）。Carol Amato认为，环境不同，可能会带来不同的治疗效果。

       现在，这一最新研究表明，过度活跃的NF-kB可能会让癌症更好地受制于免疫疗法，这也是其好的一方面。

背后的关键基因

       进一步研究发现，这一关联主要与NFKBIE特定的突变有关。NFKBIE是NF-kB的负调控因子。同时，在响应免疫疗法的肿瘤中，研究团队发现了特有的G34E突变，它负责清除NF-kB的限制因子，从而确保该信号通路的活跃。

       当NF-kB被激活后，这一转录因子会进入细胞核，在其中上调CD83基因的表达。“我们认为，正是CD83增强了肿瘤对免疫治疗的反应性。” Carol Amato解释道，CD83可能会在肿瘤细胞表面呈现抗原，促使免疫系统“看得见”。

       当人为上调NFKBIE G34E突变后，结果显示，NF-kB信号增加了。

       Carol Amato总结道，即便不考虑癌症突变负担，这些特定的基因突变同样可以帮助医生预测哪些黑色素瘤患者会响应PD-1抗体，哪些患者不会。

       参考资料：

       1）Is your melanoma hot enough for immunotherapy?

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