丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的慢性感染已成为备受全球关注的重要公共健康问题。目前全球 HCV 的感染率约为2.8%，东亚地区感染率约为3.7%，全球每年约35万人死于HCV。我国人群中抗HCV阳性率为0.43%，HCV感染人数每年以15%左右的速度增长，形势十分严峻。因此，对于慢性丙型肝炎患者而言，抗病毒治疗十分关键，可以减少并发症，提高患者生存率。

       数十年以来，以干扰素（interferon,IFN）为基础的治疗方案是慢性HCV感染的标准疗法，约50%~60%的患者可以经此获得持续病毒学应答(SVR)。近五年来，丙型肝炎治疗取得了重大突破，采用新的直接抗病毒 药物（direct-acting antiviral agent，DAA）治疗可以在很短的时间内（一般为12周）有效清除HCV，有效率高达95%~99%。目前这一疗法已在美国、欧洲以及我国陆续上市，慢性丙型肝炎的治愈变得触手可及。那么丙肝治愈后就万事无忧了吗？未必！笔者在刷文献的时候发现一项扎心研究：DAA治疗丙肝后，肝细胞癌（HCC）居然来得会更猛烈……

  什么是DAA药物？

       DAA药物又称HCV特异性靶向抗病毒治疗(STAT-C)药物，此类药物特异性作用于HCV复制周期，根据其作用机制，可分为NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂、核苷类与非核苷类NS5B聚合酶抑制剂及内部核糖体结合位点(IRES)抑制剂等。

    研究详情

       研究共纳入5例患有肝硬化的HCV感染者，这些患者先前均没有HCC病史。5例患者均成功接受了DAA治疗。接下来便是通过血液和影像学定期检测进行跟踪随访。

       扎心的结果来了。5例患者接受DAA治疗后不久，均被诊断出患有HCC，而且伴有严重的并发症。三例患者出现了肝功能不全和肾功能衰竭症状，还有患者出现了血液凝固功能障碍，其中一例患者经历了肛门静脉曲张破裂导致的严重出血，一例出现了进行性门静脉血栓形成（38×16 mm）。由于晚期肝功能衰竭和严重的并发症，三例患者已经死亡，剩下两例患者虽然状态稳定，但是由于病灶较大且情况复杂，已经失去了手术机会。

       通过对死亡患者的病情进展分析可知，在接受DAA治疗后，HCC发病迅速，肿瘤病灶在一年内甚至增大133mm，因此导致患者错失手术机会。另一个特点就是肝功能突然进入失代偿期，这也是加速患者死亡的主要原因。

 其他研究

       2016 年在 Journal of Hepatology 杂志上发表的一项研究中共随访了 58 例肝癌患者，经过 DAA 治疗，平均 5.7 个月的随访，共有 16 例患者肝癌复发（27.6%），因此作者提出了"需要重视 DAA 治疗增加肝癌复发率的问题"，并且呼吁"更多的大样本临床研究加以证实"。

      可能的机制

       关于DAA影响HCC发生和复发的机制目前仍缺乏充分的实验研究结果证实。有少量研究认为DAA可以影响机体的免疫系统功能，从而减弱对肿瘤的免疫监视和控制。由于机体有效免疫系统的存在，微小的肿瘤原发灶或不易察觉的复发灶一直都处于免疫系统的有力监控之中，而HCV的快速根除可能导致机体免疫监视突然减弱或退出，反而有利于孤立肿瘤细胞增殖生长。

由于目前的报道样本量都较小，医学界尚需进一步研究来证实DAA

       对HCC的发病率或复发率的影响。但目前的研究也提醒我们，对于丙型肝炎病情严重必须DAA治疗的情况，应仔细筛查和监测肝癌，密切注意重度肝纤维化的发展。经DAA治疗后需要规律随访，如每隔6个月进行1次影像学检查和肿瘤标志物筛查，警惕肝癌的发生。

   参考来源：

       1. Hepatocellular carcinoma after direct-acting antivirals: an unresolved problem. Review of five cases[J] . Clin Exp HEPATOL,2019; 5, 1: 88-92;

       2. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol 2016; 65: 719-726.

       3. Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Guidelines of prevention and treatment for hepatitis C[J]. J Clin Hepatol,2015,31( 12):1961 - 1979. ( in Chinese).

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