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       2019年ASCO盛会终于正式拉开帷幕，在肺癌会场，EGFR耐药后处理成为大家讨论的焦点，同时也报道了许多新药和耐药处理方案，让肺癌离慢病管理又进了一步。今天，笔者就给大家介绍一个会上报道的重磅新药--JNJ-372。

       JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。

       抗瘤谱广，对EGFR各突变亚型均有效

       JNJ-372的一项I期临床研究（NCT02609776）纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了EGFR三代耐药， EGFR 20 ins突变，MET扩增以及其他罕见突变耐药患者。

       MET信号通路在细胞迁移、增殖分化和凋亡中发挥着重要的作用，MET基因异常会促进肿瘤的发生和发展，是导致NSCLC患者原发或继发耐药、预后差的原因之一。MET基因扩增使得患者对EGFR-TKIs耐药，直接影响疗效。

       结果发现， 在后线治疗中，ORR达到了30%，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药的患者。

       对难治性20插入突变有奇效

       EGFR20ins突变是EGFR突变的第三大类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与经典EGFR突变的临床及病理特征相同。

       对EGFR20ins患者进行亚组分析，JNJ-372的DCR居然达到！ORR为30%。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。另外，在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者，用JNJ-372治疗达到了部分缓解PR及疾病控制SD。

       总的来说，JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效，包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins。

       JNJ-372安全性良好

       JNJ-372最常见的治疗后出现的不良反应是输液相关反应（76％），表现为流感样症状，但主要是第一次静脉滴注时出现输液相关反应，随着治疗继续，输液相关反应发生率逐渐降低。其他不良反应为皮疹、乏力、呼吸困难、甲沟炎、血白蛋白减少、瘙痒、恶心、便秘、头晕、头痛、肺炎和食欲下降等。JNJ-372耐受性良好，9%患者发生3级以上药物相关不良反应，其中只有1例4级脂肪酶升高，4%的患者减量，8%的患者因不良反应终止治疗，没有患者因不良反应死亡。

       JNJ-372的作用机制

       JNJ-372主要通过三种机制发挥作用：

       1. 通过和肿瘤细胞表面的EGFR、c-Met受体结合，直接从源头上抑制EGFR、c-Met信号通路。

       2. 降解EGFR、c-Met受体，也是直接掐断EGFR、c-Met信号通路的源头。

       3. 介导抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用。原理就是JNJ-372这类单抗药物跟肿瘤细胞表面的特定受体结合后就挂在肿瘤细胞表面，免疫系统就误以为这是细菌或病毒入侵，就会派出免疫细胞，主要是NK细胞去裂解被抗体结合的肿瘤细胞。

       联合治疗或能增强疗效

       ASCO大会的专家在点评中认为要进一步提高JNJ-372的缓解率可以考虑在未来的研究中联合其他EGFR靶向药，或者联合一种免疫治疗药物Monalizumab，提高NK细胞活性，增强ADCC作用。

        JNJ-372在研究中显示出了良好的耐受性和初步疗效，双抗的协同效应给未来克服EGFR-TKI耐药带来新的希望，期待后续的扩展研究进一步提供更确切的疗效和安全性数据。希望奥希替尼耐药这个世界性难题，早日得到解决。

       来源：2019 ASCO 口头报告

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