在历经多次挫折后，阿斯利康抗凝血剂Brilinta（替卡格雷）终于在III期临床试验THEMIS中取得了胜利。然而，近日在欧洲心脏病学会（ESC）2019年会上公布的完整数据，打破了行业人士对该结果可能刺激Brilinta在合并冠状动脉疾病的2型糖尿病患者群体中渗透的任何希望。

       这是因为Brilinta预防心血管事件的治疗受益被增加的大出血风险所抵消。美国波士顿布莱根妇女医院医师Dheepak Bhatt在ESC发布会上警告称，不要在该一级预防人群中使用Brilinta。

       不过，对于阿斯利康而言还是有一线希望。发表于《柳叶刀》的一项预先指定的亚组分析显示，在先前接受过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中发现了净受益，这些患者约占THEMIS研究人群的58%。

       THEMIS研究结果

       THEMIS研究共入组了超过19000例无心肌梗塞或中风病史且合并冠状动脉疾病的2型糖尿病患者，评估了Brilinta联合阿司匹林与单用阿司匹林对主要不良心血管事件的影响。

       结果显示，与阿司匹林相比，Brilinta联合阿司匹林将MACE相对风险降低10%，数据具有统计学显著差异。然而，两个组在心血管死亡风险方面没有差异，结果是由Brilinta联合阿司匹林治疗组中较低的心肌梗塞和中风发生率驱动。具体为：MACE单项组成方面，心血管死亡风险无差异、心肌梗塞相对风险降低16%、中风相对风险降低20%。

       更令人担忧的是，伴随这一治疗受益的是主要安全性结果方面大出血的风险显著增加。此外，Brilinta联合阿司匹林也增加了颅内出血风险。尽管致死性出血发生率没有显著差异，但Brilinta联合阿司匹林治疗组发生率更高。

       亚组希望

       不过，Dheepak Bhatt总结称，对于先前接受过PCI的患者，应考虑使用Brilinta。他解释称，从本质上讲，应重点放在出血风险较低的患者身上，因为这些患者之前能够耐受由阿司匹林和P2Y12抑制剂（如Brilinta）组成的双重抗血小板治疗。

       在先前接受过PCI的患者中，不仅在主要终点MACE表现出受益，而且在考虑出血的情况下也表现出净临床受益。具体为：一项预先指定的亚组分析THEMIS-PCI显示，在这一亚组患者中：与阿司匹林相比，Brilinta联合阿司匹林将MACE相对风险降低15%，将全因死亡、心肌梗塞、中风、致死性出血或颅内出血风险显著降低15%。

       PCI患者占糖尿病和冠状动脉疾病患者的很大比例，但这是否足以证明阿斯利康在Brilinta的投资是另一回事。THEMIS研究是该公司PARTHENON项目中的最终部署研究，该项目涵盖80000多例患者，但目前大多数研究失败。

       Brilinta是一种口服、可逆、直接作用P2Y12受体拮抗剂，通过抑制血小板活化发挥作用。在患有急性冠脉综合征（ACS）或有心肌梗塞病史的患者中，Brilinta和阿司匹林联合用药已被证明能显著降低主要不良心血管事件的风险。Brilinta与阿司匹林联合用药方案，适用于ASC成人患者、或有心肌梗塞病史并且具有高风险发生动脉粥样硬化性血栓形成事件的患者，预防动脉粥样硬化血栓事件。

       心血管、肾 脏和新陈代谢（CVRM）共同构成阿斯利康的三大治疗领域之一。CVRM方面，2018年销售额为40.04亿美元，同比增长12%。其中，Brilinta的销售额为13.21亿美元，同比增长21%，主要是治疗急性冠脉综合征（和心肌梗塞后心血管风险高危（HRPMI）的持续市场渗透。

       Brilinta也是阿斯利康2018年最畅销10大药物之一。阿斯利康曾对该药抱有很高的期望。五年前，该公司在拒绝辉瑞收购时表示，Brilinta的峰值销售可达到35亿美元。目前看来，这一数字就像天上的馅饼。

       EvaluatePharma预测，Brilinta销售额在2023年将达到22亿美元，之后会逐渐下降。而来自THEMIS研究的数据看起来不太可能阻止Brilinta在未来的销售下滑。

       参考来源：

       1、Brilinta reduced the risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease and type-2 diabetes in Phase III THEMIS trial

       2、ESC 2019 – Astra’s latest Brilinta hopes bleed out on full Themis data

       3、阿斯利康2018财年收入220亿美元，抗癌药和中国市场推动销售重返增长