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       今天FDA批准Keytruda用于卡介苗(BCG)无应答、高危、原位、有无乳头状肿瘤、无法或不愿手术的非肌肉侵入型膀胱癌(NMIBC)治疗。这个批准是根据单臂二期临床KEYNOTE-057的结果，在96位NMIBC中K药产生41%的完全应答率。中位应答时间16.2个月，46%的CR患者完全应答超过1年。此前FDA专家组以9：4支持这个药物上市，K药在这个适应症获得优先审批资格。

药源解析

       粗略数了一下K药已经有了20几个适应症在标签上，包括晚期膀胱癌的一线、二线治疗。虽然多数PD-1药物中都有二线膀胱癌这个适应症，但多是根据应答率通过加速审批获得。K药在Keynote045试验中显示比化疗延长膀胱癌患者生存期，而Tecentriq则未能在上市后的三期确证临床中击败化疗。昨天讲到PD-L1药物在SCLC似乎略占上风，但在膀胱癌则要稍逊一筹。其它几个PD-1药物晚期膀胱癌的确证试验尚在进行中，这些药物也都在NMIBC不同人群中有中晚期临床试验、其中Imfinzi有一个与卡介苗联用的Potomac二期临床可能影响较大。

       虽然75%的膀胱癌可被划为NMIBC ，但原位癌只占其中10%、加上其它限制最后适用人群就更小。常言道三人就有左中右，现在肿瘤虽然没有精准到个人但已经高度碎片化，今天这个适应症修饰定语之多是个实例。主要适应症之后这些狭窄适应症的选择主要是根据疾病严重程度和标准疗法的稀缺程度，并非主要依赖科学理解。高危原位NMIBC相对恶性程度更高，20% 患者会变成肌肉侵入型、14% 会死于膀胱癌。这类疾病目前没有全身药物疗法、标准疗法是彻底切除膀胱。所以K药令20%的患者完全应答时间超过1年等于延迟了这个有一定风险、带来巨大不便的手术，治疗价值是毋庸置疑的。当然K药作为全身疗法也有自己的副作用，另外跟踪21个月的数据显示只有2人还在CR中、说明持久性还是不尽人意。

       PD-1药物是罕见的广谱但相对安全的抗癌药。虽然这个百年一遇的超级机理本身是基础，但是制药业地毯式轰炸的搜索也是重要原因。虽然K药已经有了20几个适应症但据说默沙东仍有上千个K药的临床试验在进行中，这种投入史无前例、即使药王级平台药物如TNF抗体也达不到这个投入水平。PD-1药物的详细工作机理尚在研究中、临床前模型对于复杂的IO药物也预测能力有限，所以这些新适应症几乎完全是基于对这个机理的信任而在临床试验中筛选出来的，即使有一定临床前数据支持也非常有限。这是一个高风险、高成本、低效率的发现模式，只有极特殊情况才适用，而PD-1则是制药史上最特殊的机理、可能没有之一。