近日,Immutep公司宣布,该公司的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha(efti,又名IMP321),与PD-1抑制剂Keytruda联用,在II期临床试验中获得积极中期结果。
LAG-3 (Lymphocyte-activation-gene-3)是一种由LAG-3基因编码,主要表达在活化的T细胞、NK细胞表面的分子蛋白,于1990年被发现。
LAG-3的主要配体是MHCII(主要组织相容性复合体II),它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化,也有研究表明它在抑制调节性T细胞功能中发挥作用,维持CD8+T细胞处于耐受性状态的作用等。临床前研究显示,抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞**作用,从而限制肿瘤的生长,成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点。
IMP321是一种可溶性的LAG-3大分子抗癌化合物,能够调控T淋巴细胞和抗原呈现细胞(APCs)的信号通路,在适应性免疫反应中起到重要作用。可溶性LAG-3通过与APC表面的MHCII相结合,能够激活APCs,这会导致细胞**CD8阳性T细胞数量的增加和激活。通过这一机制,可溶性LAG-3蛋白能够增强对癌症抗原的免疫反应。
在这项名为TACTI-002的研究中,试验分为三个部分:
A部分:一线治疗晚期NSCLC患者;
B部分:二线治疗既往PD1耐药的NSCLC患者;
C部分:二线治疗晚期头颈鳞癌患者(既往未接受过免疫治疗)。
所有入组的患者都接受IMP321(首8个周期为30mg,2周一次;之后为3周一次)联合PD1单抗K药(200mg,3周一次)治疗。目前公布了A和C部分的试验结果。
A部分:一线治疗NSCLC
结果显示,在17例NSCLC患者中,该方案一线治疗的总体ORR为47%,治疗有效的患者至数据截取时都未出现进展。59%的患者仍在接受该方案治疗,中位PFS(无进展生存期)未达到。我们知道,K药单药一线治疗PDL1无选择的NSCLC患者ORR大约为20%,在联合了IMP321后,疗效得到提高。
根据PDL1表达进行亚组分析,无论PDL1表达如何都可以看到获益,8例有效的患者中有5例PDL1表达<50%。ORR在PDL1高表达(≥50%)患者中达到了75%。
C部分:二线治疗头颈鳞癌
在18例头颈鳞癌患者中,IMP321+K药的ORR达到33%。未出现新的安全性事件。
在两部分试验中,无论患者的PDL1表达如何,该方案都可见效。
除了TACTI-002研究,IMP321在其他癌种也有数据报道。
IMP321联合紫杉醇在转移性乳腺癌一线治疗中初见成效
15 例激素受体阳性的转移性乳腺癌患者(67%接受过激素治疗)首先进行二期临床安全性导入期实验,分别在第 1、8、15天接受 80 mg/m2一线药物紫杉醇;分别在第 2、16 天联合IMP321皮下注射 6 mg (6例患者)和 30 mg (9例患者),持续 6 个循环;无疾病进展的患者将每一个月接受一次IMP321单药,最多 12 次。于第 1、4、6 个循环采取血样,监测药代动力学和免疫学参数。
结果显示:9例患者出现严重副作用,其中1例与紫杉醇副作用相关 (头晕),1例与IMP321相关(细胞因子释放综合征);联合用药不仅增加了体循环的单核细胞、树突状细胞和CD8+ T细胞数量,还提高其免疫活性和时间。持续六个多月的免疫激活也与辅助T细胞的生物标志物(IFN-g, CXCL10)增多相关。7例部分缓解(47%)。疾病控制率为87%。
试验结果表明:IMP321能稳定持续地激活抗原递呈细胞和 T 细胞。
此外Immutep还在开发一系列靶向LAG-3的抗体,能够从不同角度调控T细胞表面LAG-3的作用。其中,名为IMP731的抗体能够通过与T细胞表面的LAG-3蛋白相结合,清除在炎症性疾病中富集在病灶周围,最近被激活的T细胞。这款在研疗法已经授权给葛兰素史克(GSK)公司进行进一步开发。
LAG-3作为医药领域最有希望的候选靶点, 它的发现与崛起为肿瘤患者带来了新的希望,在联合使用PD1抑制剂后,疗效得到进一步提高。我们一起期待后续进展。
参考来源:
1. Immutep Reports Positive TACTI-002 Data. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/files/content/investor/press-release/2019/2030895.pdf.
2. Immutep. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/
3. Ascierto, P.A., Melero, I., Bhatia, S., Bono, P., Sanborn, R.E., Lipson, E.J., Callahan, M.K., Gajewski, T., Gomez-Roca, C.A., Hodi, F.S., et al. (2017). Initial efficacy of anti-lymphocyte activation gene-3 (anti-LAG-3; BMS-986016) in combination with nivolumab (nivo) in pts with melanoma (MEL) previously treated with anti-PD-1/PD-L1 therapy. J. Clin. Oncol. 35, 9520
4.2018ASCO abstract 1050。
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