卡博替尼(Cabozanix)是一种靶向针对MET、VEGFR、AXL和RET等靶点的多激酶抑制剂,还可通过减少调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞影响肿瘤免疫微环境,相信大家对此并不陌生。该药已在甲状腺髓样癌、晚期肾癌、肝癌获批了三大适应症。近日,一项发表于《柳叶刀·肿瘤学》的Ⅱ期研究评价了卡博替尼在铂难治性转移性尿路上皮癌(mUC)患者中的治疗活性。
这是一项在美国国家癌症研究所进行的开放标签、单臂、三队列Ⅱ期试验。入组患者为年龄≥18岁,有组织学确诊的尿路上皮癌或泌尿生殖道组织学罕见疾病,KPS评分≥60%,并至少经历了一个以铂为基础的化疗(铂难治性)后的疾病进展。队列1包括转移性尿路上皮癌患者,根据实体瘤RECIST 1.1的反应评估标准确定疾病可测量。另外还有两个平行入组的探索性队列(仅骨转移的尿路上皮癌患者和泌尿生殖道组织学罕见疾病患者)。
患者接受卡博替尼60mg口服,每天一次,周期28天,直到疾病进展或不可耐受的**。主要终点是研究者通过RECIST评估队列1的客观有效率(ORR)。对所有符合标准且接受至少8周治疗的患者进行疗效评估。所有接受过至少一次卡博替尼治疗的患者均纳入安全性分析。
研究结果:
中位随访时间为61.2个月。在主队列中,观察到客观缓解的患者有8例(19%),其中完全反应为1例。另外病情稳定的患者有19例(45%)。中位无进展生存期为3.7个月,6个月和12个月时的生存率分别为37%和10%。中位总生存期为8.1个月,6个月和12个月的总生存率分别为64%和26%。
在仅骨转移疾病的患者队列中,观察到骨反应的占60%。在总共16例尿路上皮癌和骨转移患者中(来自主要队列和探索性队列),中位无进展生存期为3.9个月,中位总生存期为7.2个月。
在接受卡博替尼治疗的所有68例患者中,最常见的3级或4级不良事件是疲劳(9%)、高血压(7%)、蛋白尿(6%)和低磷血症(6%)。没有报道与治疗有关的死亡。
由结果可知,在铂难治的转移性尿路上皮癌和骨转移的患者中,卡博替尼具有单药临床抗肿瘤活性,并且通常具有良好的耐受性。并且,卡博替尼还具有先天和适应性免疫调节特性,这为卡博替尼与免疫治疗策略的结合提供了理论依据。
卡博替尼已取得的成就
1. 一线用于肾癌:打破尘封十年的记录
2017年12月19日,美国食品药品安全监管局(FDA)批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗。
临床设计:招募157例晚期初诊的肾癌患者,一线使用卡博替尼(79人)或者舒尼替尼(78人)。卡博替尼剂量每天60mg;舒尼替尼剂量每天50mg,用4周,停2周。
临床数据:卡博替尼VS 舒尼替尼,有效率46% VS 18%,无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月,更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。
2. 肝癌:有效率5%,控制率高达66%
2019年1月14日,美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。
临床设计:招募41例肝癌患者使用卡博替尼进行治疗,剂量每天100mg;三个月之后,评估效果,稳定的患者继续进行随机临床,分别接受安慰剂或者卡博替尼进行治疗。
临床数据:3个月评估的时候,41例患者只有5例患者肿瘤明显缩小,有效率5%;但是,有25例患者,肿瘤稳定不进展,所以控制率高达66%。另外,78%的患者肿瘤都有缩小,35%的患者AFP指标都有下降。
3. 肺癌:针对RET和EGFR野生患者,值得期待
在非小细胞肺癌患者中,大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排,这些患者可以考虑卡博替尼治疗。2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据,招募26例患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%,大部分患者的肿瘤可以得到控制。
4. 骨转移
肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。
在骨转移中,如果唑来膦酸无效或者耐药后,可以考虑选择卡博替尼。
"多面手"卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等多种实体瘤中,显示了明显的治疗效果,具有广谱抗癌能力,且与特异性好的靶向药联用时具有更显著的优势。我们期待卡博替尼传来更多好消息。
参考来源:
1. Apolo, Andrea B et al. "Cabozantinib in patients with platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma: an open-label, single-centre, phase 2 trial." The Lancet. Oncology, S1470-2045(20)30202-3. 6 Jul. 2020, doi:10.1016/S1470-2045(20)30202-3;
2. Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35(6): p. 591-597.
3. Kelley, R.K., et al., Cabozantinib in hepatocellular carcinoma: results of a phase 2 placebo-controlled randomized discontinuation study. Ann Oncol, 2017. 28(3): p. 528-534.
4. Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.
5. Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.
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