EGFR是肺癌最常见的突变类型,但在这类突变中,有一类比较罕见的突变亚型-EGFR 20号外显子插入突变(EGFR-20ins),对于各类EGFR-TKI药物均不敏感,患者治疗难度很大。
9月29日,国家药监局CDE官网更新,将两款肺癌进口新药拟纳入突破性疗法栏目,分别是来自武田制药的TAK-788和杨森的JNJ-6372。这两款药物在EGFR难治突变20ins领域有着巨大的治疗潜力,此举措将进一步加快两药的国内获批上市,助力EGFR肺癌治疗新突破。一起来了解下这两款药物。
TAK788
Mobocertinib(TAK-788,曾用代号AP32788)是一款小分子EGFR/HER2抑制剂,日前美国FDA已授予突破性疗法认定(BTD)药物资格。
(来源:NMPA官网)
TAK788基于奥希替尼的骨架核心改进,大大提高了对EGFR 20ins的活性。2020年AACR年会报道了1/2期临床试验的结果。28例可供评估的EGFR 20ins突变经治NSCLC患者,客观缓解率(ORR)为43%,中位无进展生存期为7.3个月。
TAK788 160mg每天一次剂量组的多数不良反应为1~2级,常见的不良反应有腹泻、恶心、皮疹、呕吐、食欲下降等。在不同EGFR20ins亚组突变患者中,都可以观察到疗效。TAK788无疑成为20ins方面疗效显著的"新星"。
目前,TAK788对比培美曲塞联合铂类一线治疗EGFR 20ins突变复发性或晚期NSCLC患者的三期临床试验(NCT04129502)已经开展(美国4个临床点,西班牙1个)。
JNJ-6372
(来源:NMPA官网)
Amivantamab(JNJ-61186372; JNJ-6372)是杨森制药与丹麦Genmab公司合作研发的靶向EGFR和cMet的人源化双特异性抗体。在刚刚结束的2020年欧洲肿瘤学会虚拟会议(EMSO2020)上,JNJ-6372和lazertinib(拉泽替尼)联合治疗带来惊艳数据。
第一阶段CHRYSALIS研究显示,对初次治疗的患者中位随访7个月,临床获益率(CBR)达到100%,包括20例部分缓解(PR)。
对奥西替尼耐药、未经化疗的患者中位随访4个月时,客观缓解率ORR达36%,其中包括1例(CR)和15例部分缓解(PR),其中1例PR待定。临床获益率(CBR)为60%。
JNJ-6372在原发性和获得性EGFR耐药性突变的患者中证明了其临床活性。2020年3月10日,FDA为JNJ-6372授予了突破性疗法称号,用于治疗具有外显子20插入突变,且铂类化疗后发生疾病进展的EGFR阳性转移性NSCLC患者。
此次研究还显示,在未经治疗的队列中,中位治疗持续时间为7个月,且无论EGFR基因型如何,所有患者均表现出深层反应。
这一研究为JNJ-6372治疗EGFR 20ins突变患者的有效性又提供了有力证据。
其他针对EGFR20ins突变的靶向药
1. Tarloxotinib:一种可以抑制EGFR/HER2/HER3的靶向药物,在公布的RAIN-701研究中,治疗EGFR20ins, ORR为0%(0/11);疾病控制率为55%(6/11);治疗HER2突变,ORR为22%(2/9);疾病控制率为67%(6/9)。疗效有限。
2. 波奇替尼:纳入29例患者,72%患者接受过EGFR-TKI治疗,中位治疗线数为1(0-6)。接受波奇替尼治疗后, mPFS为5.6个月(CI95%3.6-7.1),mOS 9.5 个月(CI95%5.1 -NE)。ORR为27.6%(EGFR为19%,HER2为50%),DCR为69%。
3. 一种新型20ins保底新药CLN-081:研究纳入9例患者,中位治疗线数为3(2-8),接受了CLN-081治疗。结果显示,在5个可评估的患者中,2个患者获得PR(30 mg),有3个患者(30、45和65 mg)获得SD。两名PR患者(已确认1名,尚待确认1名)先前都接受过波齐替尼和TAK-788治疗。3例SD患者中,有2例接受了波齐替尼或TAK-788治疗,其中1例是一线治疗。有2位患者(1 PR,1 SD)有脑部疾病史。所有可评估的患者仍在继续接受治疗。期待下一次数据报道!
EGFR20ins发生率占EGFR突变的4%-12%,是EGFR突变类型中最为难治的突变亚型。相比于经典常见突变19DEL/21L858R突变1年左右的PFS,其使用TKI靶向的PFS仅有2个月,1/2代TKI的有效率在个位数,疗效极差。目前上市的EGFR靶向药物中,奥希替尼对EGFR20ins尚有一定疗效,但研究人数有限,仍需扩大探索,因此亟需针对EGFR20ins的临床靶向药物出现,TAK788和JNJ-6372以优异的临床疗效填充了此类空白。
参考文献:
1. https://www.onclive.com/view/egfr-met-bispecific-antibody-amivantamab-excels-in-advanced-egfr-mutant-nsclc.
2. Pasi A janne, Joel W neal, Ross Camidge, et al. Antitumor activity of TAK0788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.
3.NCCN Guidelines Version 3.2020 Non-Small Cell Lung Cancer.
4.Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 9009).
5.http://www.chinadrugtrials.org.cn.
合作咨询
肖女士 021-33392297 Kelly.Xiao@imsinoexpo.com