一款新药从开始研发到获批准上市，需要10-15年的时间，平均耗费约26亿美元，临床成功率不到10%。对于一款创新药物，原研公司通常都会围绕不同专利类型对药物进行广泛专利布局，比如化合物专利、晶型专利、制剂专利、制备方法专利等，以延长药物的专利保护期，实现利益最大化。

       其中化合物专利最为重要，但在化合物专利已到期，晶型专利又遭全部无效的情况下，制剂专利可能是阻止仿制药上市的最后一道防线了。如果连最后的防线--制剂专利也被宣告无效，那仿制药大门将会进一步打开。拜耳的甲苯磺酸索拉非尼产品就遭遇了此种情况。

       重庆药友两次申请，拜耳甲苯磺酸索拉非尼专利终被宣告无效

       近日，国家知识产权局下达无效宣告请求审查决定书（第46292号）显示，拜耳所申请的甲苯磺酸索拉非尼制剂专利CN200680007187.1被全部无效。其无效宣告请求人为重庆药友制药有限责任公司。其决定的法律依据是专利法第22条第3款的创造性。

       针对该制剂专利，重庆药友制药有限责任公司先后提交了两次无效宣告请求：2018年9月6日提出第一次无效宣告请求，在专利权人修改权利要求的基础上，国家知识产权局于2019年3月14日维持了200680007187.1号发明有效。由于未达到将该专利全部无效的目的，重庆药友制药有限责任公司又于2019年11月27日提出了第二次无效宣告请求，最终该专利权被宣告全部无效。

       除了制剂专利被全部无效外，早在2017年11月重庆药友制药有限责任公司和杭州中美华东制药有限公司分别针对上述晶型专利提交了无效宣告请求，经过审查2018年12月国家知识产权局审查以权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性做出了第200580040775.0号发明专利权全部无效的决定，不过查询该专利的法律状态显示尚处在有效状态，推测拜耳应该是提起了诉讼程序。

       10亿级索拉非尼，国内仿制已上市，混战已开始

       资料显示，甲苯磺酸索拉非尼片（产品名：多吉美）由德国拜耳制药公司研制的第一个口服的多激酶抑制剂，其作用机制是从多个靶点抑制肿瘤细胞的增殖和血管形成。于2005年12月率先在美国获批；2006年9月进入中国市场，2017年成功进入国家医保谈判目录，2019年医保到期后续约谈判再次降价进医保；目前国内适应症为：治疗不能手术的晚期肾细胞癌、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。

       据拜耳年度报告显示，2018年，拜耳的索拉非尼销售额为7.12亿欧元；2019年为7.06亿欧元。另据药智数据企业版医院销售数据显示，索拉非尼国内样本医院销售额达7.30亿元，被原研企业垄断。

       值得提及的是，今年8月青峰医药旗下江西山香药业的甲苯磺酸索拉非尼片首仿获批，随后重庆药友该产品仿制药第二家获批上市；此外，据药智数据显示，索拉非尼产品国内仿制竞争激烈，申报厂家众多，包括豪森、正大天晴、齐鲁、重庆药友、江西山香等20多家国内企业申报了注册申请；除重庆药友、江西山香药业片已获批上市外，石药欧意与亚宝药业也已申报上市获受理，且亚宝药业的该产品申报上市已被纳入优先审评序列，即将快速获批上市。未来更多国产索拉非尼仿制药将陆续上市，加剧市场竞争。

       失去专利保护，拜耳「多吉美」还能继续“美”下去？

       另据药智专利通数据显示，德国拜耳就该产品在中国布局了化合物、晶型、制剂、制备方法等专利，其中化合物专利CN00802685.8在中国于2020年1月到期；晶型专利CN200580040775.0有效期至2025年9月；制剂专利CN200680007187.1有效期至2026年2月。

       此次无效宣告后，拜耳仍有翻盘的机会：可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到无效宣告决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。

       需要提醒的是，作为仿制药企业，需要保持警惕并随时关注原研甲苯磺酸索拉非尼晶型及制剂专利的诉讼情况及专利的法律状态，避免陷入侵权风险。