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       欧洲中部时间2021年1月20日下午，独立数据监控委员会建议Merck KGaA（德国默克）终止其Bintrafusp alfa的一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC） III期临床试验。

       Bintrafusp alfa即为大名鼎鼎的M7824，是一种双功能的融合蛋白。它同时靶向两个免疫抑制途径：TGF-β和抗程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)，它们通常被癌细胞用于逃避免疫系统。PD-1/PD-L1通路现在已经有了很多的研究，此处就不再赘述了。TGF-β是一种有效的抑制免疫的细胞因子，对多数免疫细胞(树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、CD4 +、CD8 +细胞)有作用。TGF- β也刺激免疫抑制调节性T（Treg）细胞的分化。TGF-β通过下调五个细胞**基因(穿孔素、颗粒酶A/B、Fas配体和干扰素)来调节CTL的杀伤作用。TGF-β在TME中的信号传导与不良预后有关。TME中的细胞分泌的TGF- β可以抑制免疫反应从而导致肿瘤进展。

       TGF-β信号传导和肿瘤微环境（图片:参考文献4）

       M7824由两个部分构成：一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β的水平。

       M7824的结构和作用机制（图片：文献5，6）

       辉煌的早期临床试验

       在 2018 年 ASCO 年会上，Merck KGaA公布了 M7824 在NSCLC的临床数据，确实很惊艳。

       非小细胞肺癌：有效率最高达71.4%

       临床设计：招募了80例没有用过PD-1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者，其中40例使用500mg剂量，另外40例使用1200mg剂量，2周一次。

       临床数据：

       在1200mg剂量组的40例患者中，M7824的有效率明显高于PD-1的历史数据，显示出了"升级版PD-1"的潜力，具体如下：

       在所有40例患者中，M7824的有效率高达27.5%，而PD-1一般只有18%；

       在PD-L1阳性患者中，M7824的有效率高达40.7%，而PD-1一般只有18-27%；

       在PD-L1高表达患者中，M7824的有效率高达71.4%，而PD-1一般只有29-44%。

       基于以上优异的临床试验结果，2019年2月，葛兰素史克（GSK）以总额高达37亿英镑与Merck KGaA签署了一项合作协议，授权引入M7824双功能融合蛋白免疫疗法。

       在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，更新了M7824二线治疗晚期NSCLC的3年随访数据。结果显示，40例接受1200mg q2w剂量的患者，3年总生存（OS）率达到23.3%，在PD-L1超高表达（≥80%）人群中，3年OS率可达到66.7%。

       M7824优异的临床数据，一度使其成为轰动业界的新星。

       不过，在近日发布的M7824 III期研究中（名为INTR PID Lung0037），结果却令人失望。

       该研究纳入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF阴性的PD-L1高表达（TPS≥50%）晚期NSCLC患者，一线使用M7824或帕博利珠单抗治疗。

       在回顾该研究的数据时，独立数据监测委员会（IDMC）于2021年1月19日建议停止该临床试验，因为该研究不太可能达到主要疗效终点（根据https://clinicaltrials.gov，主要终点为无进展生存期和OS），因此Merck KGaA决定停止该研究。

       临床试验失败的原因

       M7824在肺癌一线的失败告诉我们，在肿瘤新药井喷式问世的时代，必须冷静、客观看待这些研发中的药物。新药临床试验是一个成功率很低的活动，药物从I期临床试验开始要花很多的精力和资源，因此，临床试验失败的成本非常高。

       根据公开数据统计，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%， II期的失败率远远高于I期和III期。总体看，从I期到上市，临床研究的成功率不到10%，其中肿瘤药的成功率更低。

       在不同临床研究阶段，临床试验失败的原因有所不同。临床I期失败最多的原因是安全性，因有效性失败的比例不足9%；到临床II期，失败最多的原因是有效性，比例达35%；而到了临床III期，有效性作为最主要的失败原因，占比高达55%。

       免疫治疗未来之路怎么走？

       免疫治疗药物的单药疗效有限，许多PD-1/PD-L1单抗现阶段的研发都采用联合增效的策略。比如，在NSCLC一线治疗中，免疫+化疗、免疫+抗血管生成+化疗、免疫+免疫治疗已经成为标准治疗方案，免疫治疗单打独斗时代已过。同理，"二代PD-1"联合其他方案治疗是否能取得疗效新高，值得期待。

       综上，尽管M7824的这项研究并不顺利，但一线肺癌失败不等于这个产品就不能上市了，在TGF-β靶点更关键、且标准疗法不是帕博利珠单抗的肿瘤治疗中还可能有一席之地。新药研发不易，最后还是希望 M7824能在其他瘤种中打个翻身仗。

       参考来源：

       1.Chen W, Ten Dijke P. Immunoregulation by members of the TGFβ superfamily. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 25;16(12):723-740. doi: 10.1038/nri.2016.112. PMID: 27885276.

       2.Batlle E, Massagué J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024. PMID: 30995507; PMCID: PMC7507121.

       3.Thomas DA, Massagué J. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance. Cancer Cell. 2005 Nov;8(5):369-80. doi: 10.1016/j.ccr.2005.10.012. PMID: 16286245.

       4.Huynh LK, Hipolito CJ, Ten Dijke P. A Perspective on the Development of TGF-β Inhibitors for Cancer Treatment. Biomolecules. 2019 Nov 17;9(11):743. doi: 10.3390/biom9110743. PMID: 31744193; PMCID: PMC6921009.

       5.https://www.merckgroup.com/en/news/m7824-2019-02-05.html.

       6.Byoung Chul Cho et al 2020 ASCO abs 9558.