今年3月，罗氏对亨廷顿舞蹈症药物tominersen的三期试验按下了暂停按钮。现在，罗氏正在对试验进行复盘，以期查明出现问题的原因，但目前仍没有得到满意的答案。

       本周二，罗氏公布了tominersen后续试验数据，旨在为该制药商为何停止其III期试验提供一些线索。但Stifel分析师在周三给客户的报告中写道，真实情况可能比较复杂。罗氏表示，在独立数据委员会“对接受tominersen疗法受试者的治疗收益和安全风险提出质疑”后，罗氏决定停止针对亨廷顿蛋白和突变体的反义药物tominersen的晚期临床试验。

       2017年，罗氏通过支付给Ionis制药公司4500万美元的许可费，获得了tominersen药物资产的权利。截至目前，罗氏已在全球18个国家募集了791名受试者参加亨廷顿舞蹈症GENERATION HD1三期临床试验。该试验是一项双盲、安慰剂对照的临床研究，亨廷顿舞蹈症病史超过25个月的病人被随机分为3组，分别于每2个月服用120毫克剂量tominersen，每4个月服用120毫克剂量tominersen，或安慰剂治疗。

       试验结果显示，就改善患者症状而言，tominersen展现出的治疗效果比安慰剂组还要差，并且尤其在大剂量患者组中，疗效表现尤为劣势。Stifel分析师表示，虽然关于为何需要暂停给药的具体理由尚不清楚，但尚未明确较高剂量tominersen反而疗效更差的根本原因。Stifel分析师认为，关于可能导致tominersen试验暂停的因素有4个可能的假设，比如包括药物无法在体内有效地分散，该药物攻击了“良性的”亨廷顿蛋白，又或是tominersen具有特定的**问题，使其不适用于更高剂量的给药。

       Stifel写道，罗氏本周二公布的数据，并没有真正将上述原因中的任何一个与该药物的性能联系起来，因此Stifel推测造成试验失败的原因，更有可能是多种因素共同作用的结果。以生物分布为例，“如果仅是tominersen在患者体内的生物分布是失败的元凶，那么就难以解释tominersen在所有试验终点上都存在恶化趋势的现象，相反tominersen有可能在某些认知测试中趋向更好的疗效结果。”

       该药物是是一反译核酸药物，与亨廷顿mRNA结合后，可以通过降解mRNA降低有毒蛋白的表达，改变舞蹈症的病程进展。在一项I/II期临床中，tominersen显著降低了脊髓液中变异亨廷顿蛋白水平，但晚期试验的结果说明，早期试验的结果并未转化为真实的疗效。由于似乎未发现安全问题，因此目前来看，该疗法存在的缺陷应该是疗效不确切。

       罗氏指出，委员会的决定并没有涉及新的安全风险。不过去年3月，罗氏暂停了这项名为GEN-PEAK的研究，因为研究人员发现了两例与该药物无关的鞘内导管相关感染。和Ionis发现的另一款重磅ASO、SMA药物Spinraza类似，tominersen也需要脊髓给药，因此上述的感染可能是和给药方式有关。

       Stifel还提出了一个值得注意的市场观点，那就是如果导致tominersen停药的问题，在其他ASO药物中也存在，对于Ionis来说将是一个巨大的挑战。相反，对于uniQure及其针对亨廷顿氏症的基因疗法AMT-130则是一个巨大的市场机会。此前，uniQure基因疗法AMT-130的临床搁置已被FDA解除。

       参考来源：What caused Roche's Huntington's drug tominersen to hit the skids in late-stage test? It's complicated, analysts say