7月6日，赛生药业与Y-mAbs Therapeutics（简称Y-mAbs）公司宣布已向国家药品监督管理局（NMPA）正式递交Danyelza（naxitamab-gqgk，那昔妥单抗）的上市许可申请（BLA）。

       Danyelza最初由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员发现，后独家授权给Y-mAbs。Danyelza通过与肿瘤表面的GD2抗原结合，引发抗体媒介的细胞**反应并激活免疫系统中补体系统，从而达到杀伤肿瘤的效果。 GD2 在各种神经外胚层肿瘤和肉瘤中高度表达。

Danyelza作用机制

       2020年11月，Danyelza在美国被FDA加速批准联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（1岁及以上）和成人患者。该适应症的获批是基于2项关键性II期研究（201和12-230）的安全性和有效性数据。

       201研究是一项多中心开放性单臂试验，在骨或骨髓中有难治性或复发性高风险神经母细胞瘤患者中展开，这些患者在登记前至少接受了一种系统治疗，对先前治疗有部分反应、轻微反应或稳定疾病。结果显示：Danyelza联合GM-CSF治疗的ORR为45%（95%CI：24%，68%），30%应答者DOR大于或等于6个月。

       12-230研究包括两个亚组，其中一个亚组包括28例原发性难治性高危神经母细胞瘤儿童患者，这些患者对强化诱导治疗无效，并且超过一半的患者也对二线化疗难治。研究中，这些患者接受Danyelza与GM-CSF联合治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）为78%、有50%的患者无进展生存期（PFS）达到24个月。另一个亚组包括35例对挽救性疗法有抵抗力的复发性神经母细胞瘤儿童患者，其中三分之一的患者在入组研究前疾病复发两次或两次以上，有89%的患者曾接受过抗GD2药物治疗。30例患者可评估疗效，结果显示，Danyelza联合GM-CSF治疗的总缓解率ORR为37%。

       此外，据Y-mAbs官网，Danyelza被开发用于一线治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤、二线治疗复发性骨肉瘤等。此前，该药曾被FDA授予联合GM-CSF治疗高危神经母细胞瘤的突破性药物资格，以及被FDA授予治疗神经母细胞瘤和骨肉瘤的孤儿药资格。

       2020年12月，赛生药业与Y-mAbs达成独家无限期授权许可协议，获得Danyelza和omburtamab两款产品在大中华地区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的独家合作开发和商业化权利。Omburtamab是Y-mAbs的另一款主要候选产品，是一种鼠源抗B7-H3的单克隆抗体，靶向人类实体肿瘤（包括胚胎肿瘤、癌、肉瘤和脑肿瘤）中表达B7-H3的细胞，通过与B7-H3分子上的FG环依赖型构象（一个对其生物功能至关重要的区域）结合发挥作用。今年5月，Y-mAbs已向欧洲药品管理局（EMA）递交该药治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤的上市申请。

神经母细胞瘤GD2靶向免疫疗法集齐三款

       神经母细胞瘤是婴幼儿中最常见的癌症之一，是一种极具侵袭性的肿瘤，具有高危神经母细胞瘤的儿童通常经历许多轮复杂而密集的治疗，包括化疗、手术、干细胞移植、放疗等。然而即使采用高度强效的治疗，神经母细胞瘤患者的生存率仍低于50%。因为恶性程度高，治疗难度大，神经母细胞瘤被称为“儿童肿瘤之王”。

       GD2是一种在所有神经母细胞瘤的外膜中大量存在的表面抗原，针对GD2靶点的抗体是近十年来高风险神经母细胞瘤治疗的重要进展。除了上述的Danyelza（naxitamab-gqgk），目前还有两款GD2单抗获批，即United Therapeutics公司的Unituxin (dinutuximab)和EUSA Pharma的Qarziba（dinutuximab beta，迪妥昔单抗）。其中Unituxin (dinutuximab)是FDA批准的首 个治疗高危神经母细胞瘤的药物，于2015年3月被FDA批准用于高危神经母细胞瘤患儿的一线治疗。Qarziba(dinutuximab beta，)于2017年5月被EMA批准用于治疗12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者。值得一提的是，2020年1月，百济神州与EUSA Pharma签署协议，获得dinutuximab beta在中国大陆独家开发和商业化权利，目前该药已于去年11月在国内报产，且该申请被CDE纳入优先审评程序。

       此外，目前还有多款在研 GD2 靶向药物，如Y-mAbs的GD2/CD3靶向双特异性抗体nivatrotamab、Autolus公司的GD2靶向CAR-T细胞疗法AUTO6。其中nivatrotamab也是由纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员研发的，后独家授权给Y-mAbs公司，它是第一种使用BiClone格式的T细胞结合抗体，这种形式可增强抗体与肿瘤细胞结合，并且提高对T细胞募集能力，同时降低非特异性T细胞参与的风险，减少副作用的发生。目前，该药处于1/2期临床试验阶段，去年被FDA授予治疗小儿神经母细胞瘤的孤儿药称号。AUTO6处于1期临床，初步数据显示其在神经母细胞瘤中具有抗肿瘤活性。