根据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,由阿斯利康制药有限公司递交的 selumetinib 胶囊上市申请已经获得正式受理。此前,该药物被纳入优先审评,在我国用于3岁以上(含3岁)伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的NF1(1型神经纤维瘤病)儿科患者的治疗。
一.关于NF1
神经纤维瘤病是一种显性遗传、发病率较低的疾病,根据临床症状和基因定位分为两种类型:1型神经纤维瘤病(NF1),2型神经纤维瘤病(NF2)。其中NF1的基因位于染色体17q11.2。
从遗传角度来看,1型神经纤维瘤(NF1)是一种由单基因缺陷引起的常染色体显性疾病,其遗传遵循常染色体显性疾病的典型孟德尔模式。新生儿中NF1发病率约为1/3000,较为罕见,但目前不可治愈。该病可累及全身多个系统,包括内脏、皮肤、软组织、骨骼及中枢神经系统等,临床表现为皮肤咖啡色斑、皮下神经纤维瘤、腋下和( 或) 腹股沟斑点、虹膜结节、骨发育不良以及认知损伤等。
研究证实,NF1是由合成神经纤维瘤蛋白的NF1基因发生突变引发,扰乱RAS-RAF-MEK-ERK信号通路,从而导致肿瘤疾病。因此,RAS-RAF-MEK-ERK信号通路相关靶点也是目前NF1治疗药物开发的主要靶标。
二.关于selumetinib
Selumetinib(司美替尼)是一款小分子MEK抑制剂,化学名为 5-[( 4-溴-2-氯苯基) 氨基]-4-氟-6[( 2-羟基乙氧基) 氨甲酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-3-硫酸盐,其硫酸盐的分子式为 C17H17BrClFN4O7S,分子量为 555.76,结构式见图一。Selumetinib由阿斯利康和默沙东(MSD)共同开发,是全球首 款罕见疾病--NF1的治疗药物。其目前上市的剂型为胶囊剂,包括2种规格: 每粒胶囊含有效成分10 mg(相当于12.1 mg的硫酸盐)或25 mg(相当于30.25 mg的硫酸盐)。
图一 Selumetinib(司美替尼)结构式
如前所述,MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键蛋白激酶。Selumetinib可择性地抑制MEK1和MEK2,达到NF1的治疗效果。该药物相继获得了美国FDA孤儿药资格、突破性疗法认定和优先审评资格,并在2020年4月成功通过美国FDA上市批准(商品名:Koselugo),用于2岁及2岁以上的NF1儿童患者的治疗,成功成为全球NF1的第一款创新疗法。
在我国,Selumetinib也相继获得过多项临床试验许可,适应症为:症状性/进展性、无法手术的NF1相关丛状神经纤维瘤。目前,阿斯利康正在开展一项多中心3期临床试验,评估Selumetinib治疗有症状且不能手术的丛状神经纤维瘤的NF1成人患者的有效性和安全性。一项在美国的临床试验结果显示,Selumetinib对伴有无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤的NF1儿童患者有效,总缓解率达66%,所有患者均为部分缓解。且在这些患者中,有82%的患者缓解持续时间长达12个月以上。
三.关于MEK抑制剂
近年来,对丝裂原激活蛋白激酶激酶(mitogen activated protein kinase kinase,MEK)靶点和相关抑制剂的研究不断深入,目前MEK1/2抑制剂上市及在研品种已达70余个。其中被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市已有4个,包括: Novartis公司旗下的曲美替尼(trametinib,2013年5月29日获批)、Genentech公司旗下的cobimetinib(2015年11月10日获批)、Array公司旗下的binimetinib(2018年6月27日获批),以及阿斯利康公司旗下的司美替尼(selumetinib)。另外还有处于Ⅲ期临床试验品种1个、Ⅱ期8个、Ⅰ期7个、申请临床1个、临床前5个、药物发现阶段8个、停止研究13个、无研究进展报告30余个。由此可见,MEK抑制剂已经成为药物研究的热点领域。
四.关于阿斯利康和默沙东合作
阿斯利康和默沙东近年来合作密切,尤其是在肿瘤药物领域。关于口服强效选择性MEK抑制剂selumetinib的合作开始于2017年。2017年7月27日,阿斯利康制药公司和默沙东宣布,双方在肿瘤治疗领域将开展全球化战略性合作,共同对阿斯利康公司旗下PARP抑制剂LYNPARZA (olaparib,奥拉帕尼)和MEK抑制剂selumetinib(司美替尼)进行临床开发和商业化推广。
五.小结
做为罕见病,1型神经纤维瘤病(NF1)的治疗药物开发长期未取得实质性突破。 selumetinib (司美替尼)是做为第一款1型神经纤维瘤病治疗药物,给1型神经纤维瘤病的治疗带来了很大的希望。此次selumetinib在我国的上市批准获得受理,相信在不久的将来,selumetinib就可造福我国诸多NF1患者。
不过,相关专家也提醒,在 selumetinib使用过程中要密切关注其心脏、眼和胃肠道等严重不良反应。目前还有多项selumetinib的临床试验正在开展,将为评价其单药治疗或联合其他药物治疗提供更详细的数据。
参考资料:
1. CDE官网;
2. Drugbank:https://go.drugbank.com/drugs/DB11689.
3. 新丝裂原激活蛋白激酶激酶1/2抑制剂:司美替尼[J].中国新药与临床杂志,2021,40(08):562-568.
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