作为乙肝大国，我国每年的肝癌，尤其是肝细胞癌的发率病也一直高于世界其他国家和地区。而由于肝细胞癌的治疗方面一直没有较好的化疗药物可以选择，目前无法手术切除的肝细胞癌的治疗主要方式依赖于靶向治疗和免疫治疗。其中多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼（Lenvima）和抗PD-1的帕博利珠单抗（Keytruda）则分别是肝细胞癌靶向治疗与免疫治疗中的两个典型代表，有临床试验证明这两个药的单药治疗都对肝细胞癌患者有效。

       那么，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的效果怎么样呢？

       最近，一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的Ⅲ期临床试验LEAP-002的数据让人颇感意外，虽然接受联合治疗患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都长于仑伐替尼单药治疗的患者，但改善的程度没能达到显著性差异。

“王炸”联合疗法失效，原因何在？

       LEAP-002是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，实验目的为评估仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗肝细胞癌患者的疗效是否优于仑伐替尼单药治疗。此项试验共纳入了750名患者，患者均为无法手术切除的HCC患者，并按1：1比例随机分组接受两种不同的治疗。不过值得一提的是，这次临床试验中仑伐替尼单药治疗患者的总生存期长于以往临床试验中仑伐替尼单药治疗的数据，提示这次临床试验的入组患者情况与以往临床试验略有不同，更详细的临床数据将在近期举行的医学会议上展示。

       默沙东研究实验室全球临床开发副总裁Gregory Lubiniecki博士表示：“Keytruda 联合Lenvima疗法致力于为那些最 具治疗难度的癌症类型（如肝细胞癌）提供一种治疗方法，以满足这些患者的需求”， “根据我们迄今为止看到的大量证据，我们仍然对这种组合的潜力充满信心，并将继续研究两药联合治疗在其他类型癌症中的治疗作用”。

       事实上，仑伐替尼（Lenvima）和帕博利珠单抗（Keytruda）联合疗法已多个不同癌种中证明了其它强大的治疗效果，包括在肾癌、子宫内膜癌、非小细胞癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多个癌种都有显著的疗效（见下图）正因为如此，两者的联合治疗被称为“王炸组合”和“可乐组合”。

       来源：参考资料1

       不过，王炸组合也不是万 能的，除了这次LEAP-002临床试验的失利，2021年在Ⅲ期非小细胞领域的LEAP-007临床试验，2022针对晚期尿路上皮癌患者的LEAP-011研究都没有得到预期临床获益。

       不过此次的LEAP-002临床实验中，仑伐替尼（Lenvima）和帕博利珠单抗（Keytruda）同一种治疗方案在不同癌种中表现出的不同的有效性，其实是一个很值得深入思考的问题。一方面，仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗在多个不同癌种中都有效，说明不同的肿瘤之间是存在一些共性的，比如不同癌种的发生、发展过程都有免疫逃逸的参与，这也是免疫治疗在多个癌种中都有效的机制基础。另一方面，两种药的联合治疗在不同癌种中疗效的差异，说明针对不同癌种，仍需要根据其本身的特性，制定更为个体化的治疗方案。

       就肝细胞癌来看，有文章推测，病因学是影响肝癌治疗效果的重要因素。HBV病因学可从“免疫＋TKI”治疗中获益，而HCV病因学肝癌从“免疫＋TKI”中获益有限。

       而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是我国肝癌的常见危险因素，特别是慢性HBV感染，我国约90%的肝细胞癌症患者中有HBV感染病史。LEAP-002虽然折戟肝癌，但免疫联合疗法在肝癌一线治疗中仍然具有很大潜力，尤其是以中国患者为主开展的临床研究成功几率较大。

       例如，“双艾组合”（艾瑞卡和艾坦）是全球首 个宣布“PD-1＋TKI”策略成功的组合。

 PD-1+TKI国产组合迎来出海机遇

       实际上，PD-1+TKI联用方案已是CSCO指南中转移性肝癌的主要治疗方案。

       在2022版肝癌诊疗指南中，“双艾组合”由2020年指南中一线治疗备选方案升级为首选治疗方案之一。虽然双艾组合的一线治疗还未正式上市获批，但已经获得了一线治疗的一级推荐，可见疗效突出且能够得到权威专家认可的在研疗法，也能够被提前写入指南，并重点推荐。

       今年5月，恒瑞公布“双艾”方案国际多中心Ⅲ期（SHR-1210-Ⅲ-310）达到主要终点，具体数据目前还未公布。不过，从II期-RESCUE研究可以看到，双艾组合mOS为20.1个月，12个月OS率68.3%，mPFS为5.7个月，ORR为34.3%，CR为1.4%，DCR为77.1%（RESCUE），≥3级TRAE发生率为77.4%，在肝癌治疗的一线中显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

       目前该方案肝癌一线适应症已获中国国家药监局受理，同时恒瑞计划向FDA提交上市申请，有望成为恒瑞创新出海的重要里程碑。

       此外，国内还有多项PD-1+仑伐替尼治疗肝细胞癌的临床研究正在进行。其中君实生物的特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04523493（2023年数据读出）、基石药业的舒格利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04194775，都在开展国际多中心3期临床研究，如果成功，将具有全球影响力。

       联合治疗是目前抗肿瘤治疗的大趋势，但药物联合治疗并是简单的1+1=2或者1+1>2的问题，其。联合治疗的最终的治疗效果，是不同药物作用机制、肿瘤微环境、肿瘤发病原因等多个因素之间相互作用的结果，只有通过严格设计的临床试验，才能确定某种联合治疗是否能真的对患者有益。

       虽然仑伐替尼+帕博利珠单抗折戟肝癌，但从以往的众多临床实验数据上看，以PD-(L)1为基础的联合疗法仍然值得期待。

       参考资料：

       1. Taylor, Matthew H., et al. "Phase IB/II trial of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced renal cell carcinoma, endometrial cancer, and other selected advanced solid tumors." Journal of Clinical Oncology 38.11 (2020): 1154.