前不久，全球首 款吸入用新冠疫 苗在中国获批作为加强针纳入紧急使用的消息，引发了各国科学界及各大媒体的广泛关注，让这种全新的新冠疫 苗接种方式进入公众视野。

       *耶鲁大学知名学者岩崎明子在其个人社交账号发布了世界首 款吸入用疫 苗获批的消息，并贴图展示体验者用口部含住雾化杯杯口，通过“吸入”疫 苗进行接种

       近期，有关吸入用新冠疫 苗获批的信息被广泛报道和转载。吸入疫 苗为何受到如此广泛的关注，口腔吸入和鼻喷疫 苗到底有何不同，两者所产生的黏膜免疫反应一样吗？今天我们就一起聊聊这些内容。

吸入用新冠疫 苗为什么受到如此广泛的关注？

       原因有两方面。一方面，由于奥密克戎变异株极具免疫逃逸能力，且具有明显的上呼吸道感染特性，使得以诱导循环IgG抗体为主的肌注疫 苗难以预防病毒的感染。

       另一方面，通过吸入用新冠疫 苗来诱导分泌型IgA为主的黏膜免疫抗体，在病毒有可能感染部位阻断新冠病毒的感染和传播，成为预防感染的关键步骤。

  吸入疫 苗和鼻喷疫 苗有何相同之处？

       无论是吸入疫 苗还是鼻喷疫 苗，它们最重要的一个优势是能够激发出强大的黏膜免疫。

       鼻咽部是新冠病毒侵入到人体的第一个部位，但肌肉注射疫 苗诱导的IgG在该部位分布水平极低，也就难以抵抗病毒的侵入。

       经口鼻吸入疫 苗可以诱导出呼吸道黏膜特有的分泌型IgA抗体，以弥补肌肉注射接种后中和抗体和IgG在口鼻咽喉部位分布水平极低的问题，从而使人体可以将新冠病毒阻隔在其入侵部位。因为奥秘克戎变异株一个突出特点是具有更强的传染力、扩散性及逃逸性，且极易造成大面积传播，所以使得口鼻吸入疫 苗的需求更为迫切。

  有没有两种疫 苗免疫效果对比的研究？

       我们来看这几项相关研究。

       首先来看吸入用新冠疫 苗的动物研究。2022年1月，传染病领域期刊《新兴微生物与感染》（Emerging Microbes & Infections）发表题为《抗SARS-CoV-2的雾化吸入腺病毒载体疫 苗在恒河猴中的安全性、黏膜和全身免疫原性》文章^[1]。

       这项研究通过鼻内、雾化吸入和气管内气溶胶给药，从而评估不同黏膜免疫方式的效果。研究证实了雾化吸入在三个方面的显著优势：

       第一、与其它给药途径相比，雾化吸入动物组引起的IgG和IgA反应均显著更强；

       第二、雾化吸入组显示出最 佳的免疫持久性；

       第三、雾化吸入方式接种引起了强大的系统和黏膜免疫反应，同时体现出对原始毒株和德尔塔变异株强烈的中和能力。

       其次是今年6月加拿大麦克马斯特大学发表于《免疫学前沿》的一篇研究文章，文章题为《科学家证明吸入疫 苗比鼻喷雾剂具有更好的保护作用》^[2]。研究发现，吸入疫 苗比鼻喷疫 苗能够提供更好的保护、激发更强的免疫反应。研究人员报告说，鼻喷雾剂主要到达鼻和喉，而吸入的气溶胶通过鼻道，将其输送到气道深处，在那里它们可以诱导广泛的保护性免疫反应。

       *图片源自加拿大麦克马斯特大学官网；两者的主要区别在于吸入疫 苗可抵达肺部，因此可激发更强烈的免疫反应，鼻喷疫 苗无法到达肺部

       最后再来看一个关于鼻喷疫 苗的新消息。本月11日，阿斯利康牛津鼻喷新冠疫 苗初步临床试验失败的消息被报道传播。评论称，一个可能问题是大多数喷雾最终可能会被吞咽并在胃中破坏，而不是刺激鼻子、喉咙和肺部的免疫系统。为了解决这个问题，可以考虑更高的浓度输送或重新配制，以便更多的液体黏附在呼吸道内壁上。

       美国医药媒体Endpoint News报道

       吸入疫 苗和鼻喷疫 苗还有哪些不同？

   1 接种方式不同

       ①吸入疫 苗通过“口腔吸入至呼吸道”的方式进行接种。

       ②鼻喷疫 苗通过鼻腔喷射器的方式接种。

2 在人体中产生免疫作用的面积不同

       ①吸入疫 苗可使雾化后的疫 苗经过呼吸道，最终到达肺部，而肺部的黏膜免疫面积接近140m2，相当于一个住宅大户型的面积；

       ②鼻喷疫 苗发挥作用的部位主要是鼻腔和咽喉，而鼻黏膜面积只有160cm2，与前者吸入疫 苗相差一万倍。

       如果我们用一个形象的对比，吸入疫 苗和鼻喷疫 苗在人体所作用的面积，就可以看成是标准足球场和一个角球区的面积对比（见下图）。要知道，更大的黏膜面积使得进入肺部的疫 苗能够更充分地激发机体的免疫应答。

       3 所产生的雾化颗粒粒径大小不同

       不同颗粒粒径所沉积的人体部位是有差异的，会影响免疫结果。具体而言，我们可参考《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》中对不同颗粒粒径所沉积部位的表述^[3]：

       5-10微米颗粒：主要沉积于口咽部；

       3-<5微米颗粒：主要沉积于肺部；

       <3微米颗粒：50%~60%沉积于肺泡。

       我们再来看吸入疫 苗和鼻喷疫 苗所产生的颗粒粒径大小：

 ①吸入疫 苗：将疫 苗雾化为低速、均匀、大小一致、中位粒径3微米的气溶胶颗粒，可深入肺部并达到理想的肺内沉降率，以诱导免疫反应。

 ②鼻喷疫 苗：鼻喷雾剂所产生的液滴粒径基本在25~200微米^[4]，而这种粒径的液滴只能沉积于鼻咽部，这是鼻喷疫 苗无法抵达肺部的原因之一。

小结

       无论是吸入疫 苗还是鼻喷疫 苗，都是对接种方式的探索与创新，正如前文所说，它们最大的优势就在于可以模拟病毒自然感染人体的过程，在呼吸道产生黏膜免疫，从而真正起到预防感染的作用。据伦敦健康分析公司Airfinity统计，全球约有100种黏膜免疫的新冠疫 苗正在开发中。其中，大约20种已经在人体中进行临床试验。

       参考资料：

       1.Xu F, Wu S, Yi L, et al. Safety, mucosal and systemic immunopotency of an aerosolized adenovirus-vectored vaccine against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Emerg Microbes Infect 2022; 11(1): 438-41.

       2.https://brighterworld.mcmaster.ca/articles/going-all-the-way-scientists-prove-inhaled-vaccines-offer-better-protection-than-nasal-sprays/?utm_source=Facebook&utm_medium=Social&utm_campaign=BrighterWorld2022-23&utm_content=NA&dclid=CObEw7TEi_oCFUPB3godHdEBMg

       3.中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定专家组.雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识[J].中华医学杂志,2016,96(34):2696-2708

       4.Kushwaha, S. K., Keshari, R. K., & Rai, A. K. (2011). Advances in nasal trans-mucosal drug delivery. Journal of applied pharmaceutical science, (Issue), 21-28.