FDA日前颁布指南草案《构成延迟、否定、限制或拒绝药品或器械检查的行业情况指南》（Guidance for Industry Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection），对于延迟、否定、限制或拒绝FDA检查的行为做了具体的说明。

       同时该指南建议，如果医疗设备公司在没有充分理由的情况下拒绝FDA对其设施进行检查，则该医疗设备也将被视为掺假（adulterated）并拒绝进入美国市场。

       根据现行的 FDA 政策，如果 FDA 检查员被拒之门外，只有药物可以被视为掺假，而医疗设备并不遵循该项规定。目前的这份指南将医疗设备与药物的监管检查放置在了同等的地位，这是这份指南草案传递的一个强烈信号。

       该草案与《FDA 再授权法案》(FDARA，FDA Reauthorization Act) 下的法律更新保持一致，该法案要求设备也被视为掺假，并对于那些阻止 FDA 检查的人员给予拒绝进入美国境内的禁令。

       该指南草案定义以下具体形况构成阻碍FDA检查：

延迟检查

       （Delay Inspection）

“延迟安排预先宣布的检查”（Delay Scheduling Pre-announced Inspections）：

       对于制药设施的检查，FD&C 法案不要求 FDA 预先宣布其检查。因此，FDA 通常不会预先宣布其常规的检查。FDA 的一般做法是，在调查人员到达检查现场进行“批准前”（pre-approval）和“许可前检查“（pre-license inspections），以及对国外制药设施的大多数检查之前联系公司。尽管不是必需的，但此预先公告旨在促进检查过程，并确保提供适当的记录和人员。

       FDA 预先宣布的检查可能通过电话或电子邮件进行通知，如果设施是外国设施，则包括通知该设施的美国代理人。FDA 将根据当地条件，例如天气或安全情况、假期和其他非工作日，以及具体的生产活动，安排其检查。

       根据 FD&C 法案第 501(j) 条，延迟预先宣布的检查可能会导致药品或设备掺假的例子，包括但不限于：

       ● 生产机构不同意FDA公布的检查开始日期，并且不做合理解释。

       ● 安排检查后，生产机构要求延迟开始日期，但未给出合理解释。

       ● 在 FDA 尝试联系生产机构的指定联系人后，该机构未能做出回应。

延误进行中的检查（Delay During an Inspection）

       根据 FD&C 法案第 160 节第 501(j) 节，可能导致药品或设备掺假的检查延误示例，包括但不限于：

       ● 生产机构不允许 FDA 调查员在他们（生产机构）设定的某个期限之前进入设施的某个区域，即使FDA有权检查该区域，并且该区域属于检查现场。但生产机构方没有给出合理的解释；

       ● 生产机构将 FDA 调查员留在会议室中，无法访问必要的文件；或让负责人在不合理的时间内干扰调查员完成检查；

       ● 生产机构同意预先宣布的检查日期，但当调查员进入该生产机构时，必要的机构人员却不在场；或者公司的管理层通知调查员生产活动已关闭，但没有提供合理的解释。

  延迟生产记录（Delay Producing Records）

       根据 FD&C 法案第 198 节第 501(j) 节，延迟生产记录可能导致药物或设备掺假的示例，包括但不限于：

       ● 在检查期间，FDA 调查员在合理的时间范围内，要求生产方提供 FDA 有权检查的记录，但生产方未能在 FDA 要求的时间范围内提供所要求的记录，且没有合理解释；

       ● FDA 根据 FD&C 法案第 704(a)(4) 或 704(e) 节要求提供记录，但生产机构在没有合理的解释的情况下未能及时提供所要求的记录。

       根据 FD&C 法案第 501(j) 节，可能导致药物或设备不被视为掺假的潜在合理解释之示例，包括但不限于：

       ● FDA 调查员要求将记录翻译成英文，但无法立即获得翻译；

       ● 请求的记录当时不可用，因为它们正在用于进行中的生产活动，此时访问记录可能会造成操作中断，并且记录会在可行的情况下尽快提供；

       ● 请求的记录量过大，需要合理的额外时间来编撰；

       ● 请求的记录存储在场外，需要合理的额外时间才能收集。

否定检查

       （Denial of Inspection）

       FDA 将“deny”一词解释为包括药品或设备设施的所有者、经营者或代理人阻止 FDA 授权代表进行检查或阻止FDA 完成检查的任何行为，包括旨在避免检查或误导、欺骗或妨碍调查员的陈述或行为。

       根据 FD&C 法案第 501(j) 条，可能构成否定并可能导致药物或设备掺假的行为示例，包括但不限于：

       ● 生产机构拒绝了 FDA 安排预先宣布的检查；

       ● 到达生产机构后，生产机构不允许FDA 调查员开始检查；

       ● 因为某些工作人员或成员不在场，生产机构不允许 FDA 调查员检查设施，却没有合理的解释；

       ● 生产机构通过虚假地声称该设施不参与制造、加工、包装或药物、设备的方法，不允许 FDA 调查员来检查该设施；

       ● 生产设施故意在检查当天派员工回家，并通知 FDA 调查员该工厂目前不在进行生产活动。

       根据 FD&C 法案第 501(j) 节，可能导致药物或设备不被视为掺假的潜在合理解释之示例，包括但不限于：

       ● 在突击检查开始时，没有适当的人员可以立即准确回答 FDA 调查员的问题；

       ● FDA 调查员抵达进行突击检查，但该设施因定期维护而关闭。

    限制检查

       （Limiting of Inspection）

   限制进入设施和/或制造过程

       阻止 FDA 授权代表合理进入FDA有权检查的场地区域可被视为限制检查。这包括拒绝透露生产过程或者拒绝调查员观察生产过程。示例包括但不限于：

       ● 生产机构在 FDA检查期间下令停止所有生产，但没有给出合理的解释；

       ● 公司中断生产活动以防止 FDA 调查员观察生产操作；

       ● 生产机构将FDA 的检查限制在不合理的短时间内，从而阻止 FDA 按照惯例检查设施；

       ● 生产机构限制了对部分制造过程的直接观察，而没有合理的解释；

       ● 生产机构不合理地限制FDA调查员进入设施的特定部分，而没有合理的解释；

       ● 生产机构的工作人员导致 FDA 调查员在检查完成之前离开场所，而没有合理的解释。

       根据 FD&C 法案第 501(j) 条，可能导致药物或设备不被视为掺假的潜在合理解释之示例，包括但不限于：

       ● 设施不向 FDA 调查员提供进入无菌加工区域的通道，直到调查员适应该设施的确立的更衣程序；

       ● 职业安全与健康管理局（Occupational Safety and Health Administration）规定，只有接受过培训的个人才能进入设施的特定区域，而 FDA 调查员尚未完成此类培训。

限制拍摄

       拍摄是 FDA 检查过程中不可或缺的一部分，因为它们呈现了设施状况的客观情况。通过照片有效记录的示例包括但不限于：啮齿动物或昆虫侵扰的证据；设备或设施的错误建造或维护；产品储存条件；产品标签；组件、容器、封闭件或产品的可见污染。

       如果调查员确定此类照片对于检查是必要的，则对FDA 调查员阻碍或抵制拍照的行为可能被视为限制检查。

       根据 FD&C 法案第 501(j) 条，可能导致药物或设备不被视为掺假的潜在合理解释之示例，包括但不限于：

       ● 该设施生产的产品的化学特性使得拍摄照片会对产品质量产生不利影响；

       ● 工厂有记录表明，对任何原材料或组装件拍照会对产品质量产生不利影响。

限制访问或复制记录

       访问和复制记录是 FDA检查的一个关键方面。不允许 FDA 的授权代表访问或复制记录，包括不提供 FDA 要求的记录 , 可被视为限制检查。限制访问记录的示例包括但不限于：

       ● 生产机构拒绝让 FDA 调查员审查 FDA 有权检查的运输记录；

       ● 生产机构仅仅提供部分FDA 调查员要求的记录，而非全部；

       ● 生产机构向 FDA 调查员提供了 FDA要求记录，但这些记录被不合理地编辑过；

       ● 生产机构拒绝提供 FDA 根据第 704(a)(4) 或 325 704(e) 节要求的记录，或此类记录被不合理地编辑；

       ● 生产机构保存并维护了电子记录，但在向 FDA 提供记录的电子副本时省略或限制了数据。此 行为包括但不限于删除 Excel 中的数据列，在向FDA 提供记录时从电子记录中删除数据，将 数据导出到报告中但不包括所有数据字段，或锁定电子工作表，使 FDA 无法搜索、分类、或分析数据；

       ● 生产机构将电子记录标识为原始记录，但未根据 FDA 的要求向 FDA 提供该记录（或数据查询）的电子副本。

限制或防止样本采集

       收集样本是 FDA 检查和监管活动的重要组成部分。FD&C 法案第 339 条第 702 节授权 FDA 进行调查和收集样本。阻止 FDA收集样品可被视为限制检查的行为。

       样品限制的示例包括但不限于拒绝或阻止 FDA收集以下类型的样品：环境样品、成品样品、原材料样品、半成品样品、生物等效性样品和生物分析研究样品以及标签。

 拒绝允许进入或检查

       （Refusal to permit entry or inspection）

       FDA 将“拒绝允许进入或检查”解释为不仅包括设施所有者、经营者或代理人的主动行为，还包括导致FDA 授权代表无法进入或全面检查设施的被动行为和不作为的行为。

       就该指南的目的而言，如果此类所有者、运营商或代理人未能采取措施允许检查设施，则将被视为拒绝允许进入或检查之行为。示例包括但不限于：

       ● 在没有合理解释的情况下，生产机构禁止 FDA 调查员进入设施或设施的某些区域，例如，不解锁这些区域，或不采取允许调查员进入的其他必要行动；

       ● 在 FDA 尝试联系该设施的指定联系人以安排检查后，该设施仍未能做出回应；

       ● 尽管有明确的证据表明有员工从事与工作相关的行为，但该设施不接听FDA 调查员的电话。

 总结

       无论采取任何主动或者被动的措施，导致FDA的检查无法按照计划执行，而不给出合理解释说明的做法，都将招致FDA严厉的处罚——药品和医疗设备将被视为“掺假”。

       FDA新出台的这份指南草案强烈地透露了这一信息。

       较早的指南纳入了 2012 年食品和药物管理局安全与创新法案 (FDASIA，Food and Drug Administration Safety and Innovation Act)，该法案规定，如果制造商不合理地延迟、拒绝或限制检查，或拒绝准许进入或检查，则药物可被视为掺假。

       法律要求 FDA 发布更新的指南，以具体定义这些构成延迟检查的情况，因而出台了这份新指南草案。提交意见的截止日期为 2023 年 2 月 14 日。

       Ref. Guidance for Industry Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection. DRAFT GUIDANCE. FDA. Dec. 2022.