随着中国市场持续发展，这个蓬勃的医药大市场吸引了很多境外制药企业的关注。为了确保国民健康，中国国家药监局对境外企业也逐步开展检查工作。最初是现场检查，2019年底，随着新冠疫情的发展，由于国际旅行的限制，国家药监局逐步开展远程审计。
虽然国家药监局对境外企业检查力度在加大，然而，因为资源有限，还是覆盖面积较小。但是由于过去长期不开展现场检查或者远程检查，导致境外企业对于中国法规和标准不熟悉，或者怀着侥幸心理，不遵守中国各项法规制度。
本文将根据国家药监局官网信息，对过去十年中国药政机构对境外企业检查信息进行梳理和分析，以帮助中国制药企业和民众对于境外企业合规水平和状态有一个全面认识。
第一部分：中国药政机构对境外企业检查依据
2018年12月28日，国家药监局发布《药品医疗器械境外检查管理规定》，这是中国官方对境外药品企业开展检查的法规依据。
这份法规主要内容如下：
| 章节 | 题目 | 条款 |
| 第一章 | 总则 | 7条 |
| 第二章 | 检查任务 | 8条 |
| 第三章 | 检查 | 8条 |
| 第四章 | 审核及处理 | 10条 |
| 第五章 | 附则 | 4条 |
| 附件 | 共6个附件 | |
第二部分：CFDI发布的年度检查报告反馈信息汇总
到2024年9月份，CFDI还没有发布2023年度检查报告。因此本部分汇总了2021和2022年度检查报告中对境外检查信息。
| 年份 | 境外检查数据 |
| 2021年度 | 境外检查是对生产地在境外的药品生产企业开展的现场检查。新冠肺炎疫情发生后，由于出入境的限制，核查中心努力探索境外远程非现场的检查模式。2021年，核查中心采取境外远程非现场方式完成检查任务6个，有力保障了进口药品质量安全。2021年，境外远程非现场检查不通过的任务1个。 药品境外检查发现的主要问题包括：在药品生产用原料、辅料和成品的质量控制方面存在严重不足；对反复、多次出现可见异物投诉情况采取的纠正与预防措施不足；未对变更进行有效控制；未对关键的生产工艺和操作规程定期进行再验证；质量协议中关于原料药放行职责约定不明确等。 |
| 2022年度 |
|
分析：从上面情况看，境外药品质量管理还存在较大隐患。目前，由于中国药政部门力量和资源不足，还不能对境外企业进行较多的前置资质要求；另外，过去3年由于疫情影响，对境外检查力度也明显减弱。因此，很多境外企业抱着侥幸心理，存在明显违法违规行为。
第三部分：近十年境外检查信息汇总和梳理
这部分根据NMPA官网信息，将2014-2024年之间中国药政机构对境外企业检查的警告案例进行汇总和梳理。
说明：下表不包含对境外器械公司和化妆品公司检查发现的各类严重缺陷问题，只涵盖药品类检查缺陷。
| 发布日期和 检查方式 | 涉及企业 和产品 | 缺陷描述 |
| 20160830； 综合调查 | 意大利Laboratorio Farmaceutico C.T.S.R.L.公司。涉及产品是注射用还原型谷胱甘肽钠 | 涉嫌未经批准将境外实际生产厂由Pharminvest S.P.A.公司变更为Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharm S.P.A公司。 |
| 20170602；现场检查。 | TrbPharmaIndQuimica E Farmaceutica Ltda.涉及产品是单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液（商品名：重塑杰；英文名：Monosialotetrahexosylganglioside Sodium Injection；规格：5毫升：100毫克、2毫升：20毫克；进口药品注册证号/受理号：H20150404/05；JYHB1600911/12/13/14）。 | 生产工艺与注册工艺不一致，存在重大质量安全风险，涉嫌违反《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例等法律法规规定。 |
| 20171024； 现场检查。 | 阿根廷TRB Pharma S.A.涉及药品是单唾酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液（英文名：Monosialotetrahexosylganglioside Sodium Salt Injection；规格：20mg/2ml、100mg/5ml；进口药品注册证号：H20120458（20mg/2ml）；H20120459（100mg/5ml））。 | 生产和质量管理不符合中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求。 |
| 20171030；现场检查。 | 德国B.BraunMelsungen AG公司。涉及药品是中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（16%）注射液〔英文名：Medium and Long Chain Fat Emulsion/Amino Acids（16）/Glucose（16%）Injection；规格：1250ml、1875ml、2500ml；及ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液（英文名：ω-3-Fish Oil Medium and Long Chain Fat Emulsion Injection；规格：100ml、250ml、500ml；进口药品注册证号：H20140969（100ml）；H20140970（250ml）；H20140971（500ml）〕。 | 生产和质量管理不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20171108；现场检查。 | 印度Enal Drugs Pvt.Ltd.涉及药品是雷贝拉唑钠原料药（英文名：Rabeprazole Sodium，规格：5Kg/桶、25Kg/桶、50Kg/桶，进口药品注册证号：H20160516、H20160521）。 | 生产和质量管理不符合中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20180504；现场检查。 | 印度太阳药业有限公司。涉及药品是注射用亚胺培南西司他丁钠〔英文名：Imipenem and Cilastatin Sodium for Injection；规格：0.5g，1.0g；进口药品注册证号：H20100699（0.5g）；H20100698（1.0g）〕。 | 发现企业存在未能对上述品种的细菌内毒素进行有效控制、未能证明生产过程中无菌保障的有效性、原料药反应罐的清洁方法未能得到有效的验证等生产管理、质量管理方面的问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20180607；现场检查。 | 印度素帕医药保健有限公司（英文名：Shilpa Medicare limited）公司。涉及药品是盐酸氨溴索（英文名：Ambroxol Hydrochloride；进口药品注册证号：H20160465）。 | 发现企业存在质量保证体系不能有效运行、工艺验证及方法学验证不充分、防止污染和交叉污染措施不到位等生产管理、质量管理方面的问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20180907； 现场检查。 | 印度瑞迪博士实验室有限公司（英文名：Dr.Reddy's Laboratories ltd.）。产品是富马酸喹硫平（英文名：Quetiapine Fumarate；进口药品注册证号：H20160462）。 | 发现该品种现行的生产工艺、生产场地、批量与注册批准内容不一致，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20190129； 现场检查。 | 西班牙国际新化学药厂（Cheminova Internacional S.A.）。涉及药品是吡硫翁锌气雾剂（英文名：Pyrithione Zinc Aerosol；进口药品注册证号：H20140563） | 该品种变更部分辅料未向中国申报，部分批次产品的长期稳定性试验结果不符合相关标准。综合评定认为，该品种生产不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》。 |
| 20190315； 现场检查 | 印度法速达制药公司（Vasudha Pharm Chem Limited）。涉及产品是氯雷他定原料药（英文名：Loratadine）。 | 发现该企业：氯雷他定原料药变更了部分生产工艺、工序及设备而未向中国药品监管部门申报；工艺参数及质量标准变更的研究与验证不充分。综合评定认为，该品种生产不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20190325； 现场检查 | 印度艾穆阿埃有限公司（英文名：AMRI India Pvt. Ltd.）。涉及产品是呋塞米原料药（英文名：Furosemide）。 | 发现该企业：呋塞米原料药生产过程中变更反应条件和部分原材料的投料量，未基于研究情况向我国药品监管部门申报补充申请；未按照注册标准制定质量标准，放行检测项目部分项目与进口药品注册标准不一致；工艺参数及质量标准等变更的研究与验证不充分，对产品质量影响的评估不足；生产车间洁净区的设计和管理对污染、交叉污染及混淆的控制不到位。 |
| 20200320； 现场检查 | 印度Supriya Lifescience Ltd公司。 涉及药品是马来酸氯苯那敏 | 该产品生产过程存在部分生产工序未按照药品生产质量管理规范要求进行管理、对原料药质量有重要影响的部分关键工艺未经验证等问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20200325； 现场检查 | 美国Celgene Corporation公司；涉及药品是注射用紫杉醇（白蛋白结合型） | 该产品部分关键生产设施不符合我国药品生产质量管理的基本要求，存在生产过程无菌控制措施不到位等问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20200731； 拒绝接受检查。 | 日本SANYO CHEMICAL LABORATORY CO.,LTD公司。涉及产品是盐酸甲氧那明 | 该企业书面表示不接受现场检查，依据《药品医疗器械境外检查管理规定》，视为拒绝检查情形，直接判定为该企业生产过程不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20200916；现场检查。 | POLICHEM S.R.L.公司。涉及药品是硝呋太尔片（英文名称：Nifuratel Tablets，注册证号：H20181193，生产厂：DOPPEL FAMACEUTICI S.R.L.，生产地址：Via VOLTURNO 48，QUINTO DE’ STAMPI 20089 ROZZANO，MILANO）和硝呋太尔阴道片（英文名称：Nifuratel Vaginal Tablets，注册证号：H20150514，生产厂：DOPPEL FAMACEUTICI S.R.L.，生产地址：Via VOLTURNO 48, QUINTO DE’ STAMPI 20089 ROZZANO，MILANO）。 | 企业未能按要求对检查发现的缺陷提交整改计划并进行有效整改的问题，硝呋太尔阴道片产品种存在实际工艺与申报工艺不完全一致，影响产品关键质量属性等的问题。不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20220129； 远程检查 | 韩国JW LIFE SCIENCE CORPORATION公司； 涉及药品是脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液 | 该企业未建立药品质量控制实验室，在药品生产用原料、辅料和成品的质量控制方面存在严重缺陷；在原料供应商管理、无菌药品批次划分的管理等方面存在缺陷。综合评定结论为不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》。 |
| 20220824； 远程检查 | 比利时UCB Pharma S.A.公司；涉及药品是 左乙拉西坦注射用浓溶液 | 本次检查发现该品种部分批次产品标示的有效期与注册批准的有效期不一致，检查结论为该品种生产不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。 |
| 20221031； 远程审计 | 爱尔兰GlaxoSmithKline（Ireland）Limited公司；涉及药品是度他雄胺软胶囊 | 企业对出口中国的产品未按照注册标准进行逐批、全项检验，且在微生物污染风险防控方面存在不足，综合评定结论为该品种的生产质量管理不符合我国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求。 |
| 20240718； 拒绝接受检查。 | 韩国DAEWOONG BIO INC。涉及产品是注射用头孢地嗪钠 | 该企业书面表示不能按照要求接受现场动态检查，上述行为违反《中华人民共和国药品管理法》《药品医疗器械境外检查管理规定》，药品检查机构对该项检查判定为“不符合要求”。 |
| 20240830；远程检查 | 印度Dr.Reddy's Laboratories Ltd. 涉及产品是盐酸托莫西汀胶囊。 | 该企业在盐酸托莫西汀胶囊原料药管理方面存在严重缺陷，未采取有效措施确保所使用原料药的有效期符合我国注册要求，另外在工艺验证、质量控制等方面存在缺陷，结论为盐酸托莫西汀胶囊的生产质量管理不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的要求。 |
第四部分：总结
从上面汇总数据可以看出，境外企业违规情况，主要集中于如下领域：
1-不符合中国注册法规；随意启动变更，并不规范申报。
2-不规范执行GMP，违反中国GMP。
3-交叉污染和污染控制方面，存在明显缺陷。
4-对于无菌药品，部分境外企业存在无菌保证体系存在问题，不符合中国GMP，存在较大隐患。
作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
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