3月25日，中国国家药监局发布《国家药监局关于暂停进口、销售和使用美国Celgene Corporation注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的公告 》（2020年 第44号），对美国新基（celgene）公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）产品发出警告，要求各地口岸检验所暂停发放进口通关单。

       可以说此消息一出，立即引发行业关注。美国新基（celgene）是一家著名的生物制药企业，致力于创新药物开发和生产。自2008年开始进军中国市场，已经在中国市场耕耘12年多。

       本次被国家药监局警告的新基产品注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是新基的原研产品，该产品已经在2020年1月的集中采购中标；另外两家中标企业是石药欧意公司和江苏恒瑞公司，当时山东齐鲁制药落标。

       根据市场信息，新基制药注射用紫杉醇（白蛋白结合型）2018年公立医院销售规模为7.21亿元，属于过亿元级别的大品种。本次美国新基公司被国家药监局警告，不仅会丧失市场优势地位，也会连累新基的总体业绩。

       第一部分：新基问题细节分析

       根据国家药品监督管理局的公告，为美国新基生产注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的公司是Fresenius Kabi USA, LLC，生产地址是2020 Ruby Street, Melrose Park, IL 60160, USA。经过国家局检查人员检查发现，该产品部分关键生产设施不符合我国药品生产质量管理的基本要求，存在生产过程无菌控制措施不到位等问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。

       虽然上面公告提到的具体信息很少，但是行业内容对于无菌生产熟悉的专业人士都知道，无菌药品的生产对于人员素质、质量体系完备性、关键设施和设备的功能和维护、以及无菌环境监控都有很高的要求。本次美国新基被警告，问题主要出在两个方面：关键设施方面和无菌工艺控制方面。

       第二部分：境外检查系统的逐步建设

       在过去的很长时间内，由于资源和人力的限制，中国国家药监局把监督和检查的工作重点放在国内，主要负责国内制药企业的GMP跟踪检查和日常监督检查，以及负责药品研发中的研制现场核查和生产现场核查。在过去，CFDA执行这样工作模式是有原因的：检查员队伍不足，完成国内GMP认证检查和研发的现场核查以及很吃力；检查员队伍的素质和能力还不能满足实施境外检查的要求；对境外制药企业进行检查的工作制度和流程还没有建立起来。

       自2011年3月份开始，CFDA在全国推行2010版GMP。国内制药企业经过新版GMP的实践和锻炼，GMP水平不断提高；同时，检查员队伍的数量和素质都不断提高。为此，不管是国家局内部，还是中国国内制药行业，都呼吁要对药品国内外生产商实施平等的监管政策，要建立和完善制度，对境外制药企业开展各类检查。

       国家局从2010年开始，在全国多次举办高水平培训班。从全国检查员队伍中，抽调业务能力强、年轻、英语基础好的检查员，经过培训和考核，认定为国际GMP检查员。经过几年的努力，中国国际检查员队伍在不断加强和壮大。

       2012年8月20日，国家局发布《国家食品药品监督管理局药品安全监管司关于<境外药品生产企业检查管理办法>征求意见的通知》,对《境外药品生产企业检查管理办法》在制药行业进行意见征求。这份文件，对境外检查的法律依据、检查范围、检查类型、检查队伍组成、检查流程、检查结果的判定都进行了详细规定。

       在做好了各项准备工作以后，在2013年度中，CFDA已经开始逐步开展和推进针对境外制药企业的各项检查。在2013年12月24日，CFDA发布《2014年进口药品境外生产现场检查任务公告》。其中，共25个品种被列为2014年度的境外检查目标。这些品种的生产企业分布于世界各地，例如德国、法国、日本、美国等国家。可以说，这份公告是中国国家药监局开展正式境外检查的第一步。

       在随后的几年时间内，国家药监局都持续规范境外检查工作，不断增强境外检查力度，为确保中国国民用药安全发挥了积极作用。

       第三部分：近2年中国药政部门境外检查案例分析

       笔者根据中国国家药监局官网信息，搜集和汇总了近几年中国药监局对境外企业检查的典型案例信息，供制药同仁借鉴。

       解析：从上面各个案例可以看出，不管是印度制药企业，还是欧美制药企业，都普遍存在的问题是注册工艺和实际工艺不一致；或者是交叉污染问题控制不好。而无菌企业的风险则多属于工艺控制和硬件相关问题。

       结语

       中国医药市场的快速发展不仅吸引国内的投资者，也对境外制药企业产生很大的新引力。尤其是近几年，境外制药企业不管是直接进口，还是在中国境内建厂，都持续加大对中国医药市场的投资力度。随着2019年底中国全面实施MAH制度，以后药品MAH和受托生产企业之间分离的趋势会更明显。而这样的新局面，也不断挑战中国国家药监局的监管能力和体系建设。希望在目前的基础上，国家局积极强化资源配置和制度完善，不断加强各类MAH的检查与合规责任履行力度，确保中国民众用药安全。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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