虽然自2021年国家局发布一系列涉及变更的法规和指导原则以后，各省局积极推进这项工作。然而，到目前为止，关于 药品上市后变更 这项重点工作，还是存在很多不同看法。

       不仅如此，很多省局在2021年发布的配套文件，经过时间检验后，也逐步显得不合适。这里面，较早行动的是吉林省药监局。随着近期安徽药监局系统修订本省变更管理文件，这项必要的工作应该被制药行业给予更多关注。

       本文将分析这些觉醒起来的省局的工作动向，希望可以为制药行业变更的正确推动，提供借鉴。

第一部分：吉林省局的觉醒

       2023年4月6日，吉林省药监局发布《药品生产监管事项变更管理办法》，取代《吉林省药品监督管理局场地变更管理办法》（〔2021〕86号）。

       这是吉林省局的一个进步，认识到2021年发布的文件对于国家局《药品上市后变更管理办法》理解不透，规定不合理，做出的及时调整。

解析： 此文件第二条，点出了此类变更的核心特征。生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更。许可事项是指生产地址和生产范围等。登记事项是指企业名称、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。

    第二部分：黑龙江省局的动作

       2024年3月1日，黑龙江省局发布《省局关于修订《黑龙江省药品上市后场地变更实施办法（试行）》部分条款有关事宜的通知》（黑药监规〔2024〕2号），对相关文件进行修订。

       变化内容如下：

       ◆删除了第一条"促进外省药品品种在我省落地：对我省企业引入外省药品品种仅是药品上市许可持有人变更情形的，在办理B类药品生产许可时，免于提交转出方所在地省级局出具的同意受托意见"。

解析： 这条变化不属于鼓励企业发展的宽松型政策，而是为了和2023年国家局发布的132号公告保持一致，做出的修订。

       ◆促进型政策

       一、优化药品生产许可现场检查方式

       在这个修订内容项目下，涵盖了2种情况：长年不生产药品品种发生场地变更，以及药品在产品种整体变更生产地址的这2种变更情形的具体操作要求。

       二、精简药品生产许可现场检查

 解析： 上面这些政策属于促进型、宽松型鼓励政策。具体内容需要读者自己下载文件阅读。

  第三部分：江苏省局的觉醒

       2024年8月5日，江苏省局发布《江苏药品上市后生产场地变更优先受理审评实施细则征求意见稿》。

       其中突出内容，是对于一些情况给予有限受理和审评的支持政策，涵盖如下内容：

1.纳入国家局按优先审评审批程序获准上市后3 年内的已上市药品变更生产场地申请；

       2.创新药获准上市后3 年内的变更生产场地申请；

       3.国家级集采中标且急需扩增产能的已上市药品变更生产场地申请；

       4.纳入国家及江苏省短缺药品目录的已上市药品变更生产场地申请；

       5.应对突发公共卫生事件急需的已上市药品变更生产场地申请；

       6.其他可优先审评的已上市药品变更生产场地申请，如省委省政府或省药品监督管理局批示应优先审评的已上市药品变更生产场地申请。

  第四部分：安徽省局的觉醒

       2024年9月6日，安徽省局发布《安徽省药品上市后变更备案管理工作程序修订草案征求意见稿》，将这项意义重大的工作推到新的历史阶段。一旦定稿，将取代《安徽省药品监管管理局关于施行安徽省药品上市后变更备案管理工作程序（试行）的通告》（〔2021〕年第8号）。

       主要变化如下：

       ◆涵盖主体更全面

       文件第一条提到：强化药品上市许可持有人（含原料药登记人，以下统称持有人）药品上市后变更管理主体责任，加强药品注册和生产监管的工作衔接，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》等有关规定，结合我省实际，制定本工作程序。

解析： 在很多省局发布的文件中，只提到持有人。而根据中国现行法规，原料药不是药品，原料药登记人不是持有人。这样，那些省局文件在文件涵盖范围上，是不合理的的，是遗漏掉原料药登记人，但是内容又适用于原料药登记人的。

       ◆适用范围更清晰

       文件第二条提到：本工作程序适用于下列范围：（一）法律法规及相关技术指导原则等明确的，由省级药品监督管理部门负责实施的药品上市后备案类变更；（二）经持有人与安徽省药品监督管理局（以下简称省局）沟通交流，确认属于备案类的变更；（三）变更情形在法律法规和技术指导原则中未明确变更管理类别的，持有人根据内部变更分类原则、工作程序和风险管理要求，结合产品特点、研究和评估结果，确定为备案类的变更。

解析: 非常清晰。

       ◆备案资料格式有了具体说明

       文件第四条提到：具体变更事项及申报资料要求，按照国家药监局发布的已上市中药、化学药品、生物制品变更事项及申报资料要求，以及国家药监局药品审评中心发布的相应药学变更研究及临床变更指导原则等执行。

解析： 按理说，安徽省局上面这段内容已经很清晰了。但是笔者还是认为安徽省局应该增加一些解释。因为国家局CDE发布的文件格式，主要适用于企业需要采用补充申请方式提交的重大变更，而对于省局管理的中等变更情形，省局需要自己拟定备案资料格式，或者需要在CDE格式要求基础上，进行补充解释。

       还有，到目前为止，河北、天津、山东等省市发布了备案资料的一些规定，可以供企业参考。

       ◆省局对于备案的拒绝权利被强化

       文件第七条提到：省中心认为存在实质性缺陷无法补正的，不再要求持有人补充资料，可以基于已有备案资料做出审查不通过的结论。

解析： 显然，安徽省局为了提高工作效率，不再和企业反复沟通，直接判断即可。

       ◆场地变更-安徽省局认识未必对

       文件第九条提到：不涉及《药品生产许可证》变更的，直接提交相关研究资料。

解析： 所有场地变更，都影响《药品生产许可证》。不是影响正本，就是影响副本。因此，即使是一个药品品种在原有许可涵盖范围内的不同车间之间切换，也需要在生产许可证副本上面登记，但是正本可以不动。安徽省局这句内容欠妥。

       ◆场地变更-现场检查基于风险来判断

       文件第九条提到：除生物制品、多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种外，同一剂型多个品种仅涉及药品生产场地变更的，可基于风险原则选择具有代表性的品种开展现场检查。

解析： 同意这个原则，基于风险是合理的判断原则。

       ◆现场抽样规定更清晰

       文件第十条提到：对于生物制品、多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种，以及通过（含视同通过）仿制药一致性评价品种的生产场地变更，现场检查应当每个品种抽取3批样品送安徽省食品药品检验研究院进行检验；无菌类药品可选择代表性品种进行抽样检验；其他类药品由省中心依据产品特点风险和实际情况进行抽样。

解析： 同意这个原则，基于风险是合理的判断原则。但是这3批次样品来源，需要补充说明。因为很多现场动态生产只生产一批次药品。

       ◆生物制品场地变更，维持了国家局文件态度

       文件第十五条提到：生物制品变更药品生产场地的，持有人结合《办法》和《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》相关规定，在《药品生产许可证》变更获得批准后，按照要求评判变更等级并进行研究验证；属于重大变更的，报国家药监局药品审评中心批准实施；属于中等变更的，应当通过业务应用系统提交备案资料，经备案后实施。

解析： 其实无话可说，因为国家局文件精神就是这样规定的。

       ◆原料药变更事项，有了对应规定

       文件第二十条提到：已经通过审评审批的原料药进行生产 场地变更 以及其他备案类变更，适用本实施细则。

 解析： 内容很好，补充完整了。然而，饮片企业如果涉及上述变更，如何办？

作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。