2024年7月，中国某企业接受FDA现场检查。这个企业产品使用了 辅料 聚山梨酯80，但是没有开展二甘醇杂质的检测，被FDA检查人员作为关键缺陷列入483表。这是怎么一回事呢？为什么FDA对聚山梨酯80中二甘醇要求如此严厉？笔者根据检索和汇总的信息，并结合中国药典2025版修订进展，介绍这个国内企业往往忽略的技术问题。

      第一部分：WHO对高风险辅料定义

       2024年4月份，WHO发布《WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix1: Risk Management in the production and control of excipients used in pharmaceutical products》和《WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix2: List of examples of high-risk Excipients》，对高风险辅料进行定义和管理。

       根据这2份新指南，一些含有明显有害杂质（例如二甘醇和一乙二醇）的辅料被认定属于高风险辅料。

       对于高风险辅料，WHO指南建议从如下方面进行评估和管理：

       ---物料的性质；

       ---它们可能因生产工艺、其他化学品、溶剂或设备残留物而受到有毒物质的污染;

       ---它们有时与其他有毒的工业产品混合而产生风险;

       ---由于供应商、包装商、包装材料或其他方式无意或有意的污染。

       第二部分：WHO对高风险辅料控制建议

       2024年4月，上述提到的WHO2份新指南建议，对高风险辅料采取如下管控措施：

       ---进行风险评估，以确定在成品药品生产中使用辅料的潜在风险和危害，并实施适当的控制措施以减轻此类风险和危害;

       ---从合格的、真正的供应商处购买医药级辅料；

       ---在收到供应辅料后和用于制造成品制剂之前进行全面测试;

       ---提供产品质量保证资料，包括通过基于适当测试结果的分析证书;

       ---保持准确、完整和适当的材料采购记录及其测试记录。

       ---检查辅料是否有伪造迹象和物理状况是否有异常情况;

       ---根据适用的药典专论或等效的经过验证和适当的内部方法，进行稳健的进货检验、质量控制测试和材料放行;

       ---确保供应链的完全可追溯性，追溯到原始辅料制造商;

       ---保持与药品及其分销和/或销售有关的准确、完整和适当的记录。

       在这份指南的目录中，将以下辅料列为高风险辅料：乙醇（可能含有甲醇）、异丙醇（可能含有甲醇）、甘油（可能含有二甘醇）、氢化淀粉水解产物（可能含有二甘醇或者乙二醇）、麦芽糖醇（可能含有二甘醇）、丙二醇（可能含有二甘醇或者乙二醇）、山梨醇（可能含有二甘醇或者乙二醇）、聚乙二醇（可能含有二甘醇）、聚山梨醇酯20/40/60/80（可能含有二甘醇或者乙二醇）等辅料。

     第三部分：中国药典2025版对高风险辅料控制要求

       中国药典2025版正在如火如荼的修订，对于这些高风险辅料，也采取了一些措施。

    3.1-辅料综合管理

       中国药典2020版四部收载了通则0251《药用辅料》。目前，这个通则还没有修订进展。

       这份通则是药用辅料管理的基本准则，包括如下内容：辅料分类、辅料基本原则要求等信息。

       另外，中国药典2020版四部收载通则0261《制药用水》。这份通则在2025版修订内容很多，需要制药行业高度关注。

       中国药典2020版还收载通则9601《药用辅料功能性相关指标指导原则》；这份通则在中国药典2025版中修订稿还没有发布，预估后期会修订部分内容。

      3.2--辅料供应商管理建议

       中国药典2020版收载了通则9602《动物来源药用辅料指导原则》，目前这份通则还没有修订稿发布。

       这份通则针对高风险的辅料供应商，提出了很多控制要求措施；下面是截图。

    3.3-对高风险辅料的具体控制

       截止到2024年8月底，中国药典委官方对上述高风险辅料公布的征求意见稿，内容梳理如下表：

    第四部分：FDA指南对某些杂质检测要求

       2007年5月，FDA发布指南《Testing of Glycerin for Diethylene Glycol》，对丙二醇中二甘醇的检测，提出非常具体要求。

       总结

       综上所述，可以看出：

       1-如果药品要出口欧美，必须对 辅料 供应商进行规范管理，并结合欧美指南，对高风险辅料进行全面评估后，建立合适的入厂验收标准。

       2-国内药典不管是2020版还是在修订的2025版，也意识到这个问题，开始涵盖一些高风险辅料的特殊检测项目。

       3-部分属于高风险辅料，国内控制还稍显不足，需要加强。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。