目前，我国药物警戒制度建设仍在探索阶段，可以借鉴先进的药物警戒理念与方法，完善本国的药物警戒理念和制度。我国2019年新版《药品管理法》，正式将药物警戒制度立法，药物警戒制度以法律形式固定下来，随后颁布实施的GVP第二章质量管理明确持有人药物警戒体系的要素，并提出了对药品警戒体系及活动进行质量管理的总体目标、质量保证要素、质控指标和内审要求等，坚持了药品风险管理的原则；第七章文件、记录与数据管理规范了各项管理制度文件以及药物警戒实践中形成的记录和数据的管理，但质量管理与文件记录如何搭建才能符合中国法规要求的 药物警戒体系 的要求？对于企业PV相关人员和监管机构PV监管人员来说也同样存在一些疑惑。笔者结合GVP及各省局检查指南等法律法规，梳理了药物警戒检查中质量管理与文件记录搭建实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。

药物警戒体系

一、药物警戒体系 - 质量管理与文件记录概述

       药物警戒贯穿药品全生命周期，一个完善的企业药物警戒体系主要包括5个方面，分别是机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估、风险控制，质量管理与文件记录一般包括以下几方面内容：

       (1)质量管理体系。

       (2)内部审核。

       (3)制度和规程文件管理。

       (4)药物警戒体系主文件。

       (5)记录与数据管理。

       (6)委托管理。

       (7)信息注册与更新。

 二、药物警戒相关质量管理与文件记录如何搭建？

 1．药物警戒质量管理体系

  1.1.质量目标

       根据我国《药物警戒质量管理规范》要求，MAH应当制定药物警戒质量目标，建立质量保证系统，对药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提升药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求。

       MAH应当制定药物警戒体系的总体质量目标，例如：首先是满足法规要求,其次是预防和避免伤害,促进药品的安全合理使用,最终保护患者和公众健康。

  1.2.质量保证系统的结构与流程

       MAH可以根据发展规模和复杂性，建立合理的组织结构以承担药物警戒质量保证职责。可以由MAH的质量管理部门统筹规划并建立，或在药物警戒部门设立专属的质量管理岗位或指定人员承担药物警戒质量管理，或在各职能结构的基础上建立独立的质量保证工作组。不论以哪种模式开展工作，各部门或人员间应有清晰的职责划分以合理运行质量保证系统。

       根据我国《药物警戒质量管理规范》要求，MAH应当以防控风险为目的，将药物警戒的关键活动纳入质量保证系统中，重点考虑以下内容：

       1)设置合理的组织机构；

       2)配备满足药物警戒活动所需的人员、设备和资源；

       3)制定符合法律法规要求的管理制度；

       4)制定全面、清晰、可操作的操作规程；

       5)建立有效、畅通的疑似药品不良反应信息收集途径；

       6)开展符合法律法规要求的报告与处置活动；

       7)开展有效的风险信号识别和评估活动；

       8)对已识别的风险采取有效的控制措施；

       9)确保药物警戒相关文件和记录可获取、可查阅、可追溯。

   1.3.质量控制指标

       MAH对药物警戒活动的质量和执行情况进行持续监测，定期进行质量控制指标的监测和质量控制。

       根据我国《药物警戒质量管理规范》要求，MAH应当制定并适时更新药物警戒质量控制指标，控制指标应当贯穿到药物警戒的关键活动中，并分解落实到具体部门和人员，包括但不限于：

  2．内部审核

       内部审核检查要点梳理如下：

   2.1药物警戒内审

       根据我国《药物警戒质量管理规范》第十一条到第十四条要求，MAH应针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审。

       药物警戒体系中应有关于药物警戒内审的描述。

       内审需独立、系统、全面，内审前应制定审核方案，方案可包括内审的目标、范围、方法、标准、审核人员、审核记录和报告要求等。

       内审记录应完整，可包括审核日期、审核内容、审核发现问题、签字确认等。

       对于内审发现的问题应进行风险分析，并确立缺陷风险等级，如严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。及时采取纠正和预防措施，并进行跟踪和评估。

  3．制度和规程文件管理

       制度和规程文件管理检查要点梳理如下：

  3.1.工作制度/规程文件基本要求

       MAH应根据所建立的药物警戒体系制定完善的药物警戒制度和规程文件，MAH可单独制定各项与药物警戒相关的制度和规程文件，或部分制度和规程使用MAH质量管理体系下或其他体系下的现有文件，如文件管理、纠正与预防措施管理、变更管理、偏差管理等。

       药物警戒制度和规程应当按照MAH的文件管理操作规程进行起草、修订、审核、批准、分发、替换或撤销、复制、保管和销毁等，并有相应的分发、撤销、复制和销毁的记录。

       药物警戒制度和规程应当标明名称、类别、编号、版本号、审核批准人员及生效日期等，内容描述应当准确、清晰、易懂，可操作性强并附有修订日志。

       MAH应当对制度和规程文件进行定期审查，确保现行文件持续适宜和有效。制度和规程应当根据相关法律法规等要求及时更新。

  3.2.工作制度/规程文件的内容要求

       药物警戒工作制度/规程文件应当包含对整个药物警戒体系组成的说明以及药物警戒关键活动的描述。药物警戒制度和规程根据内容可大体分为三大类：职责类、制度类、操作规程类，形成的具体文件类型可根据MAH的质量管理体系或药物警戒体系进行相应调整。

   4．药物警戒体系主文件

       药物警戒体系主文件要点梳理如下：

4.1.药物警戒体系主文件内容要求：

       药物警戒体系主文件是对MAH的药物警戒体系及活动情况的描述，应当与现行药物警戒体系及活动情况保持一致，并持续满足相关法律法规和实际工作需要。

       MAH在撰写药物警戒体系主文件时，可参照《药物警戒体系主文件撰写指南》执行。

       药物警戒体系主文件应包含封面、目录、正文和附录四部分内容。

       封面需包括MAH名称、药物警戒负责人姓名、审核批准人员姓名、药物警戒体系主文件版本号、生效日期等。目录应尽可能详细，一般包含三级目录。药物警戒体系主文件应正文至少包含组织机构、药物警戒负责人的基本信息、人员配备情况、疑似药品不良反应信息来源、信息化工具或系统、管理制度和操作规程、药物警戒体系运行情况、药物警戒活动委托、附录章节。附录部分可以根据撰写需要增加附录数量与内容。

   5．记录与数据管理

       记录与数据管理要点梳理如下：

5.1.记录与数据管理基本要求

       MAH药物警戒活动（包括委托开展的药物警戒活动）中所产生的一切记录与数据，应及时填写、规范保存。记录与数据应当真实、准确、完整，保证药物警戒活动可追溯。关键的药物警戒活动相关记录和数据应当进行确认与复核。如MAH转让药品上市许可的，应当同时移交药物警戒的所有相关记录和数据，确保移交过程中记录和数据不被遗失。

  5.2.数据管理

       （1）纸质记录

       1) 产生的纸质记录应当字迹清晰、易读、不易擦除，定期进行归档，并建议保存在具有特定防潮、防火、带锁的文件柜中，由专人进行管理，确保记录的安全性和保密性。

       2) 纸质记录和数据至少保存至药品注册证书注销后十年，建议纸质数据采取其他有效措施，如复印备份或扫描成电子稿，以防其在保存期间损毁、丢失。

       （2）电子记录

       1) 电子记录应能够保证其来源的真实性和可溯性，并配备适宜的电子记录系统对电子记录进行管理。

       2) 安全性信息和数据的电子记录系统应当具备记录的创建、审核、批准、版本控制，以及数据的采集与处理、记录的生成、复核、报告、存储及检索等功能。其他电子文件和记录存储系统也应保证原始数据的创建、更改和删除可追溯。

       3) 对电子记录系统应当针对不同的药物警戒活动和操作人员设置不同的权限，建议MAH配备专员对电子记录系统进行定期维护和管理，以确保电子记录的安全性和保密性。

       4) 电子记录和数据也至少保存至药品注册证书注销后十年，MAH应当建立业务操作规程，并建议采取定期备份、云端保存、灾难恢复等手段保证电子记录的不丢失、不遗漏、不损毁。

   6．委托管理

       委托管理要点梳理如下：

 6.1.受托方的遴选

       MAH是药物警戒的责任主体，如根据工作需要委托开展药物警戒相关工作的，MAH仍为相应法律责任的承担主体。MAH对药物警戒工作进行自评，确定拟委托工作事项和需求，并向受托方提供委托开展药物警戒工作的相关文件和资料。

       MAH应当考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托方。

       （1）受托方应当是具备保障相关药物警戒工作有效运行的中国境内企业法人；

       （2）受托方需具有可承担药物警戒受托事项的专业人员、管理制度、设备资源等工作条件，并能够配合MAH接受药品监督管理部门的延伸检查。

       （3）MAH在选择受托方时，应联合受托方对其受托内容、受托工作量可否有效完成等情况进行评价，并检查受托方可承接药物警戒工作的能力证明。

   6.2.委托协议

       MAH委托开展药物警戒相关工作的，双方应当签订委托协议，保证药物警戒活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯，且符合相关法律法规要求。

       集团内各MAH之间以及总部和各MAH之间可签订药物警戒委托协议，也可书面约定相应职责与工作机制，相应法律责任由MAH承担。

       MAH和受托方药物警戒相关负责人（包括其授权人）及相关负责部门均参与药物警戒委托协议的起草、制定和审批。

       委托协议可以包含但不限于对以下方面进行描述：数据管理、风险管理、沟通机制、变更、违约处理等。

    6.3.定期审计

       MAH应当定期对受托方进行审计，要求受托方充分了解其药物警戒的质量目标，确保药物警戒活动持续符合要求。

       建议MAH将药物警戒委托工作纳入MAH质量管理体系，定期考核评定委托事项，必要时对受托方进行现场审核，根据审核结果可要求受托方对药物警戒相关工作进行纠正和预防，确保药物警戒工作持续符合要求。

 7．信息注册与更新

       信息注册与更新要点梳理如下：

   7.1.国家不良反应监测系统的注册和维护

       1) MAH应当在取得首 个药品批准证明文件后的30日内，在国家药品不良反应监测系统中完成信息注册。注册的用户信息和产品信息发生变更的，应当自变更之日起的30日内完成信息更新。

       2) MAH药物警戒负责人信息也应当在国家不良反应监测系统中登记，相关信息发生变更的，药物警戒负责人应当自变更之日起30日内完成更新。

  参考文献

       [1] NMPA官网及江苏省等各省药品监督管理局官网