如果用一个词，形容中国生物医药领域研发现状，你会想到什么？

       内卷。

       5年之内，国内药企很难摆脱这个词语，走出泥潭改变现状。

       火热的PD-1，流水的ADC……似乎黎明之前，大家都处于蛰伏期，静待又一个机会打破“时间的魔咒”。

现在，机会可能已经到来。

       近日，Adaptimmune Therapeutics向FDA递交了TCR-T细胞疗法Afami-cel滚动上市申请，预计将在2023年中旬完成上市申请。

       如果该细胞疗法获批，将有望成为全球第二款款针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。

       没错，TCR-T细胞疗法，不是CAR-T。

       连对CAR-T都“不感冒”的恒瑞，早在2015年布局针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。

 TCR-T细胞疗法是什么？与CAR-T究竟有何不同，引得恒瑞布局？

  升级CAR-T疗法

       有望突破实体瘤难题

       据了解，CAR-T和TCR-T都是基因工程技术，旨在通过改善T细胞的识别和破坏潜力来消灭肿瘤，因此被称为“T细胞受体重定向”技术。

“然而，这两种技术也有一些本质区别。”

   1）CAR-T通过CAR的scFv结合域识别其目标抗原，而TCR-T则依靠与肽-主要组织相容性复合物（pMHC）的相互作用，并需要共刺激和共抑制的信号；

2）CAR-T识别和靶向细胞表面抗原，而TCR-T可以同时靶向细胞表面抗原和细胞内抗原；

 3）CAR-T在治疗血液病癌症方面显示出巨大的治疗效果，但对实体瘤的影响不大，而TCR-T在治疗实体瘤方面显示出较好治愈效果。

       “就目前情况来看，CAR-T疗法对血液瘤效果较好，对实体瘤效果不佳，而TCR-T技术有望破解这一难题。”安徽医科大学叶霁青博士说道。

据叶博士预计，该市场在未来十年将出现50%左右的年化增长率，就靶标适应症而言，市场预计将由鼻咽癌、多发性骨髓瘤和头颈部癌驱动。

       在TCR-T全球研发进展方面，目前共有100多个玩家正在评估190多种基于TCR的免疫疗法治疗各种肿瘤和非肿瘤疾病的潜力。

       目前，正在开发的针对各种疾病适应症的候选疗法中，90%以上都是自体疗法。

       此外，NY-ESO-1和MAGE成为该领域最 受欢迎的靶标抗原。处于临床后期的候选药物的例子包括NY-ESO-1 TCR、抗NY ESO-1 mTCR PBL、GSK3377794和IMCgp100；这些管线中，有70%针对实体瘤。

      形式一片向好

       TCR-T仍面临难点

       近年来，细胞免疫疗法的发展呈井喷态势，CAR-T、TCR-T、TILs、NK等细胞疗法，在血液肿瘤取得巨大突破后，开始转向实体瘤“战场”。

“目前，进展最快的应该是香雪制药的TCR-T产品TAEST16001，目前处于临床I期。”

       恒瑞在细胞疗法领域也早有布局。2015年7月，恒瑞医药与源正细胞合资成立恒瑞源正，主要开发免疫治疗产品，其中就包括针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。

       从国内各大老牌药企收编各家Biotech临近商业化阶段的CAR-T产品趋势来看，2023-2024年很可能是细胞疗法领域的反转、甚至是爆发之年。

       “虽然形式一片向好，但仍有一些关键问题需要解决。”叶博士认为。

首先，目前许多研究的瓶颈是需要限制HLA-A*02:01阳性患者的入选。这种HLA单倍型在高加索人（约40%）和美国本土人口中很普遍，但在其他人口中却不那么常见。因此，如何将这些疗法扩大到多种HLA基因型和亚型，将使更多的患者得到治疗成为关键。目前，一些研究者正在为广泛的HLA单倍型开发新的TCRs。

  其次，肿瘤标志物的选择。TCR疗法是针对特定的肿瘤标志物，在选定的肿瘤类型中具有不同的流行率。需要发现在更多患者和肿瘤类型中表达的新型肿瘤标志物，以便为更多实体瘤患者提供这一疗法。然而，即使有了可靶向的抗原/标志物，实体瘤也有次要的防线，如细胞穿透力的改变和与TCRs的持久性及肿瘤微环境本身有关的挑战，所有这些都需要解决，使得这种治疗方法能广泛适用。

       “从目前的临床试验来看，一些肿瘤患者是可以从TCR-T疗法中受益的，但仍需要努力提高T细胞在体内的扩增/持久性，以避免效应功能的快速丧失，比如增加结构亲和力来增强抗肿瘤功能、与CD4+T细胞的组合使用等。”

 小结

       攻克癌症是人类医疗健康事业中的老大难问题，抗肿瘤疗法经过长期发展，从细胞毒 药物、靶向药物等，到最近的细胞免疫疗法，已经取得了长足的进步，为彻底治愈癌症带来了希望。

       目前，TCR-T疗法正在各种晚期癌症中进行测试，迄今为止的结果表明，该技术是安全的，并且具有前瞻性的效力。TCR-T将进一步解决与多样化实体瘤有关的问题，将是CAR-T疗法的重要补充。

       为了充分利用基于TCR的疗法，需要解决许多挑战，包括TCR产品的生产、病人的选择、病人的淋巴排泄准备、治疗的实施和不良事件的监测等。此外，细胞疗法的成本问题依然有待解决。

       “药企不但要做好药、做新药，更要做老百姓用得起的好药、新药！”