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银河娱乐网页版老虎机 “小而美”的罕见靶点EGFR ex20ins在加速崛起

热门推荐: ABSK112 NSCLC EGFR TKI
作者:米朵 来源:药智头条
2023-07-17
近年来,随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入,针对EGFR突变,目前已经有第一、二、三代的EGFR酪氨酸激酶抑制剂相继问世,目前,EGFR TKI类药物作为EGFR 敏感突变非小细胞肺癌患者的一线标准治疗方案。

       近年来,随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入,针对EGFR突变,目前已经有第一、二、三代的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相继问世,目前,EGFR TKI类药物作为EGFR敏感突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗方案。

       然而随着基因检测技术的提升,越来越多的EGFR突变亚型陆陆续续被发现。其中,EGFR ex20ins突变是EGFR非经典突变中最常见的类型。

       据弗若斯特沙利文的统计,全球EGFR-TKIs抑制剂的规模到2030年将达到232亿美元。如果按照ex20ins 的市场占到所有 EGFR 抑制剂的10%,2030年EGFR ex20ins抑制剂市场规模也将突破 20亿美元。

       2021年,Amivantamab与Mobocertinib相继获批,打破了ex20ins突变患者无有效药物的困境,随后EGFR ex20ins抑制剂的研发迅速升温。

ABSK112在美申报临床

       2023年7月5日,和誉医药宣布,其自主研发的新一代EGFR Exon20ins抑制剂ABSK112临床试验获得FDA临床研究许可,即将开展针NSCLC的国际首次人体I期临床试验。

       图片来源:和誉医药官网

       ABSK112是一款具有良好活性、选择性和入脑特性的二代EGFR ex20ins口服抑制剂,是领先的下一代EGFR ex20ins抑制剂,具有比野生型EGFR更好的选择性和强大的脑穿透能力。

       在临床前研究中,ABSK112展现出较优的入脑特性、针对野生型EGFR的良好选择性、以及广泛的ex20ins突变覆盖谱,并在多种EGFR ex20ins突变的小鼠肿瘤模型中表现出较好的体内药效,具备在临床上获得更好安全窗和药效。

       此次其获得FDA批准开展的是一项首次人体(FIH)、多中心、非随机、开放性、1期试验。此项研究将首先在NSCLC患者中进行ABSK112的剂量递增研究,旨在评价研究药物的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和初步抗肿瘤活性。

       我们知道,EGFR ex20ins突变是临床验证的致癌改变,包括发生在肺癌和各种其他癌症类型中的广泛突变。虽然几种EGFR ex20ins抑制剂已经达到临床阶段或获得批准,由于它们对野生型EGFR或其他激酶的选择性有限,突变覆盖不理想,缺乏脑穿透能力,在安全性和有效性方面仍有很大的改进空间。

       ABSK112比临床阶段竞争对手的突变覆盖范围更广,能够有效抑制野生型EGFR和多种突变型,有望超越现有的同类药物。

EGFR ex20ins突变:

       三代EGFR抑制剂的痛点

       EGFR突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异,约占到NSCLC驱动基因突变率的28%。随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入,临床研究者对EGFR 突变患者进一步细分。

       肺癌患者EGFR突变频率最高的是19号外显子缺失突变(Del19)和 21 号外显子L858R 突变(被称为经典突变或常见突变),加起来占到全部 EGFR 突变的 80%以上;ex20ins亚型的患者占4%-10%左右,发生率仅次于两种经典突变,约占整体NSCLC人群的2%左右,是EGFR 突变类型中不容忽视的一部分。

EGFR 基因各亚型发生率

       EGFR 基因各亚型发生率,图片来源:参考资料3

       我们知道,EGFR抑制剂(EGFR-TKIs)为NSCLC患者带来治疗曙光,至今仍然在临床上发挥重要作用,从最初的第一代EGFR抑制剂,到目前正在临床试验的第四代EGFR抑制剂,EGFR-TKI的更新迭代中彻底改变了EGFR突变非小细胞肺癌NSCLC的治疗模式,让无数患者靠着一代代的靶向药成功“续命”。

       然而,目前已上市的第一代到第三代共9款 EGFR 抑制剂均未获批ex20ins突变适应症,大多数药物仍然针对的是常见突变和前代药物耐药位点,即便是目前正在开发的第四代EGFR-TKI也只能针对特定突变(Del19/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S)。ex20ins突变成了三代EGFR 抑制剂难以攻克的痛点依旧存在。

       其实,ex20ins突变不好“对付”,是因为ex20ins突变分布于20 外显子的 C-螺旋结构域及其末端环状区,最常见的突变位点是 C-螺旋结构域末端环状区,尤其在外显子767和774之间。然而,EGFR20 外显子插入的突变位点,如前端插入(20外显子的C螺旋上,密码子D761-M766)和后端插入(20外显子的 C螺旋后,密码子A767-C775),对治疗的敏感性存在明显差异。前端插入对已获批的二代和三代EGFR 抑制剂敏感(如阿法替尼、奥希替尼等),但后端Loop 环区内插入突变的治疗疗效较差。

       EGFR抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变,对ex20ins突变疗效有限,众多EGFR ex20ins突变的患者仍然难以接受到有效的治疗,针对ex20ins突变的EGFR抑制剂的研发势在必行。

两款新药打破僵局

       EGFR ex20ins突变在2004年首次被发现,但受检测技术的限制,漏检率较高,EGFR ex20ins靶向药的研发进展缓慢。

       直到2021年,两款EGFR ex20ins靶向药Amivantamab和Mobocertinib相继获得FDA批准上市,用于EGFR ex20ins突变阳性的非小细胞肺癌的治疗,开启了EGFR ex20ins突变阳性非小细胞肺癌靶向精准治疗时代,结束了EGFR ex20ins突变没有精准靶向药物的历史。

Amivantamab:全球首 款

       Amivantamab(埃万妥单抗)是强生研发的具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体,全球首 个获批上市治疗EGFR ex20ins的靶向药物。活化和耐药的EGFR和MET的突变和扩增,能有效下调EGFR / c-Met水平并通过诱导IFN-γ分泌增加而增强免疫介导的抗肿瘤活性,从而抑制肿瘤的增殖。

       Amivantamab获批主要依据CHRYSALIS(NCT02609776)临床试验结果,该研究共纳入81例携带EGFR ex20ins的晚期NSCLC成人患者,结果显示经盲法独立中心审查评估的患者ORR(BICR)为40% (95% CI: 29%, 51%),中位缓解持续时间(median duration of response, mDOR)为11.1个月(95% CI: 6.9, NE),DOR在6个月及以上的患者占比为63%,展示出了优异的疗效。

Mobocertinib:国内首 款

       Mobocertinib(莫博赛替尼)是武田研发的一种有效的小分子不可逆TKI,为首 款专门设计用于选择性靶向EGFR ex20ins的口服靶向药物,在嘧啶环上引入了异丙酯基团,可与空置口袋的守门残基相互作用,使其对20号外显子突变的亲和力强于奥希替尼,是Amivantamab之后全球获批上市的第二款EGFR ex20ins靶向新药。

       莫博赛替尼的获批基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT02716116),研究纳入了114例既往接受过含铂化疗患者(即铂类经治人群(platinum-pretreated patient, PPP),包括剂量递增研究(n=6)、扩展队列(n=22)以及EXCLAIM延展队列(n=86))进行综合分析。患者接受莫博赛替尼160 mg,每日1次的治疗(基线35%的患者伴脑转移,59%的患者既往接受过二线及以上系统治疗,43%的患者既往接受过免疫治疗)。研究结果显示,由独立审查委员会评估的ORR(IRC)为28%(32/114),mDOR为17.5个月,mPFS为7.3个月,中位总生存期(mOS)为24个月;研究者评估确认的ORR(INV)为35%(40/114),DOR为11.2个月。

       2023年1月,Mobocertinib获得NMPA批准上市,成为国内首 款也是目前唯一一款获批上市的EGFR ex20ins靶向药。

国内EGFR ex20ins抑制剂在研情况

       国内EGFR ex20ins赛道,除Mobocertinib外,没有国产EGFR ex20ins抑制剂上市,不过临床上已有多款药物开发靶向EGFR-Ex20ins突变适应症,包括迪哲医药、再鼎医药、艾力斯等多家企业入局。

       部分国内正在进行的ex20ins适应症临床试验

部分国内正在进行的ex20ins适应症临床试验

       数据来源:根据中信证券研报整理

       其中,进展最快的是迪哲医药的舒沃替尼(DZD9008)。舒沃替尼是迪哲医药自主研发的全球首 创针对 EGFR/HER2 20 号外显子插入突变的小分子抑制剂。临床前数据显示,DZD9008能够较强地抑制EGFR 20号外显子插入突变,而对野生型EGFR抑制作用较弱。DZD9008对野生型EGFR有3~50 倍的选择性,且优于同类小分子竞品TAK-788、Poziotinib。

       舒沃替尼是肺癌领域首 个获中美双“突破性疗法认定”的国创新药,也是首 个获上市受理的针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的中国原研创新药,舒沃替尼于2023年1月10日的上市申请获NMPA受理并纳入拟优先审评,目前正在上市审核阶段,有望成为首 款国产EGFR exon20ins抑制剂。

       目前国内进入临床III的EGFR exon20ins抑制剂有两个:Amivantamab和YK-029A。

       YK-029A苏州浦合医药1类新药YK-029A目前是进入临床III的EGFR exon20ins抑制剂,是舒沃替尼之后又一个在EGFR 20ins突变非小细胞肺癌一线治疗领域获得BTD认定的I类创新药物。

       除此之外,艾力斯的伏美替尼(针对exon20ins突变适应症)、韩美医药的Poziotinib、CullinanOncology/再鼎医药的CLN-081、必贝特医药的BEBT-109等进入临床II期。

       值得注意的是,伏美替尼为艾力斯研发的一款三代EGFR抑制剂,已先后在国内获批二线和一线EGFR突变的NSCLC适应症。伏美替尼对ex20ins亦具有高选择性,在10例患者的初步试验中,实现了ORR=60%,DCR=100%。伏美替尼有望实现三代EGFR抑制剂治疗ex20ins突变的突破。

       此次在美获批临床的和誉医药的ABSK112是国内首 款获到FDA批准临床的EGFR ex20ins小分子抑制剂,是属于新一代EGFR ex20ins抑制剂,目前并未在国内开展实验。

结 语

       ex20ins突变患者从无药可治到有药可医,EGFR 20 外显子插入突变正被攻克,随着研发的深入,EGFR ex20ins靶点得到更广泛的关注,如今,首 款国产EGFR exon20ins抑制剂呼之欲出,EGFR ex20ins靶点在加速崛起。

参考资料

       1.《和誉医药新一代EGFR Exon20ins抑制剂在美国获批临床》医药观澜,2023年7月5日

       2.《从难治到突破,EGFR 20 外显子插入突变正被攻克》中信证券,2022年12月27日

       3.Maria E. Arcila, Khedoudja Nafa, Jamie E. Chaft, et al. EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Lung Adenocarcinomas: Prevalence, Molecular Heterogeneity, and Clinicopathologic Characteristics. Mol Cancer Ther. 2012(2): 220–229

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