10月20日,翰森制药宣布,其全资附属公司翰森生物与葛兰素史克(GSK)的全资附属公司GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.4) Limited订立许可协议,据此被许可人将获授予全球独占许可(不含中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾地区),以开发、生产及商业化HS-20089。根据许可协议并按照其中的条款及条件,翰森生物将收取8500万美元首付款,并有资格就HS-20089收取最多14.85亿美元的相关事件达成时的里程碑付款。HS-20089商业化后,GlaxoSmithKline还将就中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。
HS-20089是一种新型B7-H4靶向抗体药物偶联物(ADC),其有效载荷为拓扑异构酶抑制剂(TOPOi)。HS-20089已经在晚期实体瘤患者的I期试验中进行验证,初步数据良好。近期的2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,相关数据对外披露。截至今年4月11日,共有44例晚期实体瘤患者--41例乳腺癌、2例卵巢癌和1例癌症--接受了HS-20089治疗。在2例患者中,研究人员观察到3例剂量限制性毒 性(DLT,均为7.2 mg/kg)。
翰森制药对33名可评估反应的患者情况分析。在接受HS-20089治疗的患者中观察到8例部分反应(PR)(反应率:24.2%),包括3例已确认的PR和5例等待确认的PR;疾病控制率为63.6%。
而在16例三阴性癌症(TNBC)患者中,研究人员观察到6例PR(应答率:37.5%),其中2例PR和4例待确认PR。潜在靶向治疗剂量(4.8和5.8 mg/kg)下,TNBC中观察到12例患者中的5例PR(有效率:41.7%)。在0.7 mg/kg的队列中,达到PR且最长治疗持续时间为403天的患者仍在接受治疗。
I期试验中,HS-20089最常见的治疗突发不良事件(≥20%)为白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、贫血、血小板减少、呕吐、疲劳、丙氨酸转氨酶升高、厌食、天冬氨酸转氨酶升高和低钠血症。未报告间质性肺病和输液反应。
关于B7-H4靶点
B7-H4是B7家族重要成员之一。它是一种I型跨膜v蛋白,由一个信号肽区、一个胞外区、一个跨膜区和一个胞内区组成,与活化T细胞上的未知受体结合,通过细胞周期阻滞、增殖减少和IL-2生成减少,从而抑制T细胞效应器功能。
B7-H4在正常组织中表达有限,但在多种肿瘤中高表达。在子宫内膜癌(94%),胆管癌(89%),乳腺癌(HER2阳性 78%,TNBC 74%,ER阳性 74%)和卵巢癌(77%)中最为普遍,抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞中过表达,发挥着负协同共刺激分子的作用,对癌症的发生和免疫有着重要作用。研究表明,B7-H4可通过参与多种细胞信号转导通路,增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力,从而促进肿瘤进展,因此成为抗癌药研发的潜力靶标之一。
B7-H4在多种人类肿瘤中的表达
图片来源:参考来源1
临床在研的B7-H4 ADC
到目前为止,还没有一款B7-H4 ADC药物获批上市。全球进入临床阶段的B7-H4 ADC仅有4款,除了翰森的HS-20089外,还有AZ的ADZ8205、Seagen的SGN-B7H4V以及Mersana Therapeutics的XMT-1660,暂未形成竞争激烈局势。这四款B7-H4 ADC拟开发适应症均为实体瘤,其中又以乳腺癌和卵巢癌居多。B7-H4 ADC全球进展较快的是阿斯利康的AZD8205,正在国内开展针对胆管癌、卵巢癌、HR+ HER2-乳腺癌、三阴乳腺癌、子宫内膜癌人群的I/IIa全球多中心研究,其他三款目前均处于Ⅰ期临床阶段。
部分临床在研的B7-H4 ADC产品
AZD8205
AZD8205是利用阿斯利康专有Linker技术构建的靶向B7-H4的ADC药物,通过可裂解Linker将B7-H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)AZ'0132相连,DAR 值为8。该药的主要作用机制是将AZ'0132在细胞内递送至B7-H4表达阳性细胞,进而引起DNA损伤和细胞凋亡。在小鼠的三阴性乳腺癌模型中,AZD8205单次静脉给药就获得了69%的总缓解率,36%达到了完全缓解。在B7-H4高表达和DNA损伤修复缺陷的肿瘤模型中,AZD8205还表现出了更强的抗肿瘤活性。
2023年AACR公布的数据表明在PARP抑制剂耐药或低B7-H4表达PDX模型中,AZD8205与AZD5305 (PARP1 选择性抑制剂 )联用再次证明了其比单一疗法更高的抗肿瘤活性。此外,AZD8205与抗PD-L1抗体联用时同样增强了抗肿瘤疗效。
图片来源:阿斯利康官网
SGN-B7H4V
SGN-B7H4V是由一个全人源化IgG1的单抗偶联MMAE,并通过组织蛋白酶linker连接的ADC。体外试验中,细胞杀伤包括MMAE介导的细胞毒 性,ADCC和ADCP作用;体内动物实验在多种CDX模型中有效,包括卵巢癌和乳腺癌模型。
SGN-B7H4V目前正在进行临床1期NCT05194072,该临床试验主要研究药物在实体瘤患者中的安全性。 它还将研究这种药物的副作用。 副作用是药物除了治疗疾病之外对身体所做的任何事情。 参与者将患有癌症,该癌症已在其开始部位附近扩散(局部晚期)并且无法移除(不可切除)或已扩散到全身(转移性)。 本研究将分为三个部分。 研究的 A 部分和 B 部分将找出应该给参与者多少 SGN-B7H4V。 C 部分将使用 A 部分和 B 部分中的剂量来确定 SGN-B7H4V 的安全性以及它是否适用于治疗实体瘤癌症。
近期2023(ESMO)大会上,SGN-B7H4V在晚期实体瘤患者中的首次人体研究:1期研究的初步结果(SGNB7H4V-001)公布。截至2023年3月10日,共纳入75名B7-H4表达或不表达的局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者。患者在21天周期的第1天和第8天接受了SGN-B7H4V治疗(2Q3W,0.75、1.0、1.25或1.5mg/kg),或者在28天周期的第1天和第15天接受了SGN-B7H4V治疗(2Q4W,1.25、1.5、1.75或2.0mg/kg)。
在可评价的乳腺癌(7/25)、卵巢癌(2/15)、子宫内膜癌(1(完全缓解)/16,)和胆道癌(2/9)患者中均观察到了客观缓解。整体不良反应安全可控。
XMT-1660
XMT-1660是一款利用Dolasynthen技术平台开发的B7-H4靶向抗体偶联药物(ADC),payload为Dolalock技术的MMAF,无bystander效应,可以把毒素锁定在内吞后的肿瘤细胞内,不会杀伤周围细胞。其药物与抗体比率为6(DAR=6),目前正在开展I期临床试验。NCT05377996是一项多中心剂量递增和扩展Ib期研究,计划纳入166例患者,包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌和原发性腹腔癌,旨在研究XMT-1660 在实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。2022年9月12日, XMT-1660获得FDA快速通道认定,用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成年患者。
图片来源:Mersana官网
参考来源
1. Krista Kinneer, Philipp Wortmann, et.al, Design and Preclinical Evaluation of a Novel B7-H4 Directed Antibody-Drug Conjugate, AZD8205, Alone and in Combination with the PARP1-Selective Inhibitor AZD5305, Clin Cancer Res 2023;29:1086-101
2. Wu J, Zhang J, Li H, et al. First-in-human/phase I trial of HS-20089, a B7-H4 ADC, in patients with advanced solid tumors. 2023 ESMO 381O.
3. Cesar A. Perez. First-in-human study of SGN-B7H4V, a B7-H4-directed vedotin ADC, in patients with advanced solid tumors: Preliminary results of a phase 1 study (SGNB7H4V-001). 2023 ESMO 660MO.
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