近日，2023年欧洲肿瘤内科学会（2023 ESMO）在西班牙马德里落下帷幕。作为最 具影响力的肿瘤学学术会议之一，吸引了全球肿瘤学界的关注目光。除跨国大药企大秀创新实力外，众多中国创新药企也用中国实力，展示了中国力量。

       从研发管线来看，PD-1仍然是目前最为主流的癌症研发靶点，据不完全统计，有8家中国企业的PD-1药物研究成果入选，其中作为“PD-1四小龙”的恒瑞、百济神州、君实和信达的自研产品更是入选2023 ESMO年会重磅摘要LBA（late-breaking abstract）。

       再向全球第一款发起冲击

       舒格利单抗多适应症升级打怪

       基石药业在此次大会上公布了当家花旦舒格利单抗的联合化疗一线治疗局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的III期研究GEMSTONE-303数据。

       GEMSTONE-303是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期注册性临床试验，旨在评估舒格利单抗联合CAPOX化疗方案（奥沙利铂+卡培他滨）作为一线治疗无法手术切除的 PD-L1表达≥5%的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。

       结果显示，GEMSTONE-303研究已达到预设协同主要终点。在PD-L1表达≥5%患者中，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗明显改善了PFS和OS，且差异具有统计学显著性与临床意义。

       关键性结果如下：

       (1) 舒格利单抗治疗组与安慰剂组由研究者评估的中位PFS为7.6个月 vs 6.1个月，风险比（HR）=0.66 (95% CI, 0.54-0.81)，P<0.0001。

       (2) 舒格利单抗治疗组与安慰剂组OS为15.6个月 vs 12.6个月，风险比（HR）=0.75 (95% CI, 0.61-0.92)，P=0.0060。

       (3) 亚组分析显示，PD-L1表达状态等各预设亚组均显示出临床获益。

       (4) 舒格利单抗治疗组与安慰剂组由研究者评估的ORR为68.6% vs 52.7%，中位DoR为6.9个月 vs 4.6个月。

       目前，全球尚无PD-L1抗体获批用于一线治疗胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）；同时，舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的新适应症上市申请正在中国国家药品监督管理局审评中，如若顺利获批，舒格利单抗将拿下在GC/GEJ 获批的 PD-L1抗体“第一款”头衔。

       除胃/胃食管结合部腺癌之外，舒格利单抗已在三个其他适应症领域发光发热：非小细胞肺癌（NSCLC），局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)、复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）。

       凭借独特的双重作用机制，舒格利单抗还拿下了多个“全球第一个”title。

       ◆ 全球第一个联合化疗改善鳞状和非鳞状IV期初治NSCLC患者OS的PD-L1单抗；

       ◆ 全球第一个显著改善同步或序贯放化疗后无疾病进展的III期NSCLC患者PFS的PD-(L)1单抗；

       ◆ 全球第一个在GC/GEJ临床III期研究中取得阳性结果的PD-L1单抗；

       ◆ 有望成为全球第一个获批用于R/R ENKTL的肿瘤免疫治疗药物和全球第一个治疗无法手术切除的局部晚期、复发或转移性ESCC的PD-L1单抗

       值得一提的是，舒格利单抗在多个不同适应症领域的多项临床研究中的表现超越其他PD-L1单抗。

       PD-1四小龙上演重头戏

       恒瑞、君实、信达和百济神州组成的“PD-1四小龙”一直是国内PD-1研发的实力担当。相比众多在研的后来者，已经通过先发优势分得了绝大部分蛋糕。此次ESMO大会，也是亮出了各自王牌，联袂上演PD-1国产研发重头戏。

恒瑞：卡瑞利珠单抗、阿得贝利单抗

       新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比长程放化疗序贯化疗治疗局部晚期直肠癌随机对照Ⅲ期试验（UNION）研究结果表明，与长程放化疗序贯化疗相比，围手术期短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗显示出更高的pCR率和可接受的安全性，为卡瑞利珠单抗在直肠癌领域的治疗再添力证！

       卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗对比化疗治疗局部进展期胃癌随机对照Ⅲ期试验（DRAGON-IV/AHEAD-G208）结果显示，意向治疗人群（ITT）中，阿帕替尼250mg+卡瑞利珠单抗200mg+SOX方案新辅助治疗后接受手术患者的术后病理完全缓解（pCR）率高达18.3%，显著高于SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）化疗组的5.0%。这一结果不仅有力地证实了靶免化联合疗法机制切实可行，还丰富了广大胃癌患者围术期治疗选择，为其长期生存获益带来全新希望。

       卡瑞利珠单抗联合化疗与卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”组合形成了恒瑞在消化道肿瘤的PD-1疗法覆盖，两项研究都在稳步推进3期，并且还在继续在探索更广泛癌种治疗，相信会实现更多新突破。

百济神州：替雷利珠单抗

       百济神州重磅发布了备受瞩目的RATIONALE-305研究全人群的最终分析结果，研究数据显示，无论患者的PD-L1表达状态如何，替雷利珠单抗联合化疗均能带来OS的显著获益，为晚期GC/GEJC患者提供了潜在的新的一线治疗选择。

       作为百济神州自主研发的PD-1单抗，替雷利珠单抗优化的药学结构为其临床疗效及安全性提供了重要保障，具有经过独特结构改造的Fc段、抗体Fab段与PD-1结合率更高、半衰期达同类药物最高范围、IC50和EC50值达到同类药物最低值等四大药学优势，为其带来了优越的抗肿瘤活性及更高的耐受性。

       替雷利珠单抗重塑了晚期胃癌免疫治疗格局，RATIONALE-305研究则刷新了PD-1抑制剂用于晚期胃癌的生存纪录，代表了我国晚期胃癌的诊治水平和科研水平迈上了一个新的台阶，同时彰显了百济神州作为创新型药企立足全球的国际担当与实力，用强有力的数据展示了PD-1国货之光。

 君实生物：特瑞普利单抗

       君实生物明星产品特瑞普利单抗在此次大会上可谓是大放异彩，携最新11项研究成果亮相，覆盖肺癌、肾癌、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胸腺癌、淋巴瘤等十个领域。

       其中特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期研究EXTENTORCH的结果最是令人惊喜。

       ENTENTORCH研究结果显示，相较单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗并使用特瑞普利单抗维持治疗的ES-SCLC患者，PFS和OS均显著延长、且安全性良好，有望成为ES-SCLC的一线标准疗法。

       早在今年5月，EXTENTORCH研究已成功达到主要研究终点，特瑞普利单抗由此成为全球第一个在ES-SCLC一线治疗Ⅲ期研究中达成OS和PFS双重主要终点的PD-1抑制剂。

       Biotech同台竞技

       除PD-1四小龙以外，3D Medicines、和誉生物和康宁杰瑞等多家有实力的biotech也携自家的PD-1创新产品同台竞技2023 ESMO。

   3D Medicines（思路迪）：恩沃利单抗

       恩沃利单抗是3D Medicines的第一款也是唯一一款商业化产品，也是全球第一款可皮下注射的PD-L1抑制剂，及第一款国产PD-L1抑制剂。

       在壁报中展示的一项评估恩沃利单抗联合仑伐替尼在晚期实体瘤的有效性和安全性的Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果显示，在PD-L1耐药的晚期非小细胞肺癌患者中，ORR为27.3%，中位缓解持续时间（mDOR）为4.2个月，中位无进展生存时间（mPFS）为8.1个月。

       研究认为，恩沃利单抗联合仑伐替尼在PD-L1耐药的非小细胞肺癌患者中显示出明显的疗效，而且安全性可控。与其他静脉给药的抗PD-L1抗体联合仑伐替尼在肾细胞癌的研究数据相比，恩沃利单抗具有独特的单域抗体结构，并采用皮下注射给药方式，在有效性、安全性、便利性、依从性方面具有优势，同时有望降低医疗成本。

       2023年上半年3D Medicines实现营业收入人民币3.52亿元，同比增长70.3%，主要营收增幅源自恩沃利单抗的销售收入增加。自2021年恩沃利单抗上市以来，其销售在2022年期间开始快速放量，当年营收规模已能够覆盖研发开支。

 和誉生物：ABSK043

       和誉生物公布了其自主研发的创新小分子候选药物PD-L1抑制剂ABSK043在晚期实体瘤患者的首次人体试验临床数据。

       在临床一期爬坡试验中，ABSK043在11例疗效可评估的BID给药患者中的ORR高达27.3%，且所有剂量组均未发生剂量限制性毒 性事件或发现周围神经病变事件。

       目前全球研发最快的PD-L1小分子抑制剂在临床试验中发现周围神经病变事件，ORR仅为11%左右。PD-1/PD-L1抗体在各种实体瘤中综合平均疗效约在10-20%左右。

       与其他PD-L1小分子抑制剂的ORR数据相比，ABSK043的疗效数据可以说是更胜一筹。

       而与抗体相比，小分子的免疫原性风险低，剂量调节更便捷，患者口服可减少因静脉输注而产生的医疗住院负担。基于小分子的优势和良好的安全性以及初步疗效结果，ABSK043有望成为Best-in-class并为更多肿瘤患者带来临床获益。

       此次大会亮相，标志着ABSK043成为国内第一个、全球第二个发布疗效数据的口服PD-L1小分子。

小 结

       以四小龙为代表的中国创新企业在此次大会上向世界展示了自研PD-1产品的前沿研究结果，让国货之光照耀了全球。但PD-1江湖枪林弹雨，市场格局正在被重构，谁能走得更高更远，还需用实力证明。