12月8日，FDA批准了两款基因疗法产品上市。其一是由CRISPR Therapeutics与Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）共同研发的CRISPR/Cas9 基因编辑细胞疗法Casgevy（examglogene autotemcel，exa-cel），适应症为12 岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰刀型细胞贫血病（SCD）患者。
另一款是蓝鸟生物（Bluebird Bio）的基因疗法Lyfgenia（lovo-cel），用于治疗12岁及以上患有SCD且有血管闭塞事件（VOE）史的患者。
首 款获批上市的CRISPR基因编辑疗法：Casgevy
SCD是一种由遗传突变引起的疾病，患者的血红蛋白（红细胞内的携氧蛋白）变得容易连接在一起，这会将红细胞从正常的柔性圆形转变成缺乏柔性的月牙形，犹如镰刀状。这些畸形细胞会堵塞血管，导致血管闭塞并引发疼痛，这种情况就是VOC。VOC是SCD患者就诊的主要原因，严重时可能造成血管损伤，并引发肾衰或心衰，美国每年相应的急诊就诊量约为20万人次，影响大约10万名患者。由于缺乏有效治疗方法，SCD在临床上存在巨大的未被满足的临床需求。
Casgevy是一款自体细胞疗法。它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外编辑患者自身的CD34+造血干细胞中以特异性沉默BCL11A增强子（一种转录因子，可抑制红系细胞中的γ-珠蛋白和胎儿血红蛋白（HbF）表达），重新激活HbF的生成并表达高水平的HbF，这是一种完全健康，可以正常携带氧气的血红蛋白形式，然后转换为成人形式的血红蛋白，从而治疗SCD和输血依赖性β地中海贫血（TDT）疾病。
在2016年ASH年会上，CRISPR公司重点介绍了在重建HbF遗传性持续存在的自然条件方面的工作，该条件在SCD和TDT中具有保护作用。2017年12月，Vertex 和 CRISPR宣布将共同开发和商业化CTX001(Casgevy)。2021年4月，Vertex 和 CRISPR宣布修订合作协议，将全球范围内所有研发成本和利润改为六四分账（Vertex为60%），而CRISPR将获得9亿美元的预付款，在CTX001首次获得监管批准后，可能会获得2亿美元的里程碑付款。
Vertex此前公布了Casgevy几项临床研究的数据。这些研究共招募了75例患者，包括44例TDT患者与31例SCD患者。随访时间为1.2-37.2个月时，接受治疗的42例TDT患者不再需要接受输血，剩余2例患者的输血需求分别降低了75%和89%。此外，这些TDT患者的HbF水平显著升高，进而使其总血红蛋白水平也升高。随访时间为2.0-32.3个月时，接受治疗的31例严重SCD患者均未出现VOC。在治疗第4个月时，这些患者的平均HbF水平占总血红蛋白水平的40%，并且维持了很长一段时间。另外随着时间的推移，被编辑的BCL11A在骨髓及外周血液中趋于稳定。
此次FDA的批准，是继3周前Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）的有条件上市许可后，CRISPR基因编辑疗法的又一个历史性时刻。其为未来CRISPR疗法的进一步转化和临床应用打开了大门，有潜力治愈许多遗传疾病。值得一提的是，Casgevy另一适应症TDT的PDUFA日期为2024年3月30日。
蓝鸟的基因疗法：Lyfgenia
在Casgevy获批同一日，蓝鸟生物的基因疗法Lyfgenia（lovo-cel）也获得FDA批准上市，用于治疗12岁及以上患有SCD且有VOE史的患者。
Lyfgenia是一款基于慢病毒的用于治疗SCD的自体干细胞疗法。其通过慢病毒载体将具备功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷贝至取自患者体内的造血干细胞（HSCs）中，再将这些干细胞回输到患者体内，使其自主生成βA-T87Q珠蛋白，这样患者的红细胞就可以产生能够抵抗血红细胞镰刀化的血红蛋白（HbAT87Q），从而降低镰状血红蛋白（HbS）的比例。
此次获批基于I/II期结果，研究显示：32例患者接受输注后在可评估的6-18个月内严重VOE完全消退，30/32例患者（94%）的严重VOE事件得到解决，28/32例患者（88.2%）血管闭塞事件完全消退。
值得一提的是，Lyfgenia的获批过程充满了曲折。2020年11月，因CMC原因，FDA将Lyfgenia的上市申请推迟一年。2021年2月，由于临床试验中有两例入组患者出现疑似血液瘤（急性髓系白血病），FDA首次暂停了Lyfgenia的临床试验。在短暂解除暂停后，又由于入组患者出现贫血，2021年底，FDA再次暂停Lyfgenia的部分临床研究。如今虽然Lyfgenia获批上市，但慢病毒技术仍不断遭受质疑。
两种技术路线同台竞技
Casgevy采用CRISPR/Cas9基因编辑系统，这是一种第三代基因编辑技术（前两代分别为ZFNs、TALENs），具有简单、精准、编辑效率高、成本低等优点。Casgevy类似于CAR-T疗法，需要先从患者骨髓中收集干细胞，进行编辑改造后，再回输到患者体内。Casgevy通过修饰患者的造血干细胞，让细胞能产生高水平的HbF。
Lyfgenia是一种使用慢病毒载体进行基因改造的基因疗法。与Lyfgenia相比，Casgevy被质疑的多是脱靶效应，不过这一缺陷可通过仔细选择靶位点、优化Cas9活性，脱靶检测分析等，来最大限度降低脱靶风险。此前FDA曾对Casgevy的脱靶风险产生怀疑，并就此问题专门召开了专家咨询委员会讨论。最终CRISPR公司通过使用计算机模拟确定了最有可能出现脱靶编辑的位点，然后对健康捐献者的细胞进行的这些位点测试显示，没有出现脱靶效应，获得了FDA的信任。
而蓝鸟生物Lyfgenia常见的慢病毒载体缺陷，则是在细胞插入突变时出现致癌基因，目前尚无法解决。
两种疗法的主要副作用均为自体造血干细胞移植相关的血细胞减少和感染。但接受了Lyfgenia治疗的患者中有血液系统恶性肿瘤发生，因此FDA已在其说明书中附带了相关黑框警告，这一副作用限制了它的推广。
在成本方面，CRISPR技术在CMC和成本上拥有代际优势。因此Vertex直接将Casgevy的定价下调至220万美元，低于蓝鸟Lyfgenia的310万美元。
两款基因疗法同时获批，意味着FDA鼓励创新的信号，同时，也意味着这两种不同基因疗法之间的竞赛已经打响。未来谁更胜一筹，让我们静观其变。
参考来源：
1. FDA Approves Casgevy, the First CRISPR Therapy, for Sickle Cell Disease；genengnews.
2. CRISPR Therapeutics 官网、Vertex 官网、FDA官网
3. Nze C, Fortin B, Freedman R, et al. Sudden death in sickle cell disease: current experience. Br J Haematol. 2020;188(4):e43-e45. doi: 10.1111/bjh.16314.
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