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       近日，FDA网站显示，由阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals联合开发的eplontersen（商品名：Wainua）获批上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性的多发性神经病（ATTRv-PN）。

       ASO疗法eplontersen临床数据

       Eplontersen是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，其利用配体偶联反义（LICA）技术研发，这种技术可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起，从而能够选择性地将ASO递送至目标细胞内，进而抑制TTR蛋白的产生，来治疗遗传性和非遗传性ATTRv-PN。

       值得一提的是，eplontersen能够支持患者自己进行皮下注射，每月给药一次，也是FDA批准的全球首 款可通过自动注射器自行给药的ATTRv-PN治疗药物。

       本次获批基于一项开放标签、单臂、III期NEURO-TTRansform研究结果。研究共纳入168例ATTRv-PN患者，评估了Eplontersen（45mg，每月1次，n=144）、Eplontersen（300mg，每周1次，n=24）与安慰剂组（n=60）的疗效和安全性。结果显示，治疗35周后，Eplontersen组患者的血清TTR浓度较基线减少了81.2%，具有统计学意义（p<0.0001）和临床意义。与安慰剂组相比，Eplontersen组的mNIS+7评分（改良神经病变损害评分）较基线也有显著变化（p<0.0001）。此外，Eplontersen组患者的生活质量显著提高。治疗66周后，患者的获益结果与35周保持一致，即：血清TTR浓度显著减少（-81.7% vs. -11.2%，p<0.001）；mNIS+7评分显著改善（+0.3 vs. +25.1分，p<0.001）。

       试验结果显示Eplontersen可以降低TTR蛋白生产，造成统计学上显著且具临床意义的TTR浓度改变。

       ATTR治疗药物研究进展

       转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是由转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠导致其在组织中异常沉积所致的系统性疾病。TTR是一种由肝脏主导合成的甲状腺素转运蛋白，通常是维生素A的载体。正常情况下，TTR会形成同源四聚体结构。当控制TTR的基因突变后，产生的TTR就会错误的形成淀粉样蛋白，并沉积在神经系统、心脏、眼睛等器官，引起hATTR。根据受累器官不同，ATTR 在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（ATTR-PN）两类。

       很长时间以来，ATTR都缺乏有效的治疗手段。直到2017年，FDA 批准了小干扰RNA（siRNA）药物Patisiran（商品名：Onpattro）上市，用于治疗成人ATTR-PN。此次获批使patisiran成为全球首 款获得FDA批准的RNAi疗法。

       在这之后，FDA又陆续批准了Tegsedi（inotersen）、Amvuttra（vutrisiran）用于ATTR-PN的治疗。

       Tegsedi由Ionis公司研发，于2018年获FDA批准，用于成人hATTR-PN的治疗，是一种用于皮下注射的ASO药物。

       Amvuttra由Alnylam公司研发，是一种皮下给药RNAi治疗药物，于2022年6月获FDA批准用于治疗成人hATTR-PN。Amvuttra通过靶向和沉默特定的mRNA，能促进组织沉积的TTR淀粉样蛋白的清除，防止有毒淀粉样蛋白在周围神经中的积聚，并潜在地恢复这些组织的功能。基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，Amvuttra增加了效力和代谢稳定性，提高了进入肝细胞的能力。

       得ATTR-CM适应症者得天下

       值得一提的是，作为一种罕见病，ATTR-PN大约有5万名患者，而ATTR-CM的患者数是ATTR-PN患者的数倍，全球已有30到50万名ATTR-CM患者。作为一种全身性的进行性致命疾病，ATTR-CM可导致诊断后四年内发生进行性心力衰竭和死亡。

       然而ATTR-CM的治疗选择极其有限，目前仅有辉瑞的Tafamidis获批该适应症。偌大的蓝海市场，仅有辉瑞一家独占，2022年，Tafamidis全球销售额达24.47亿美元，该适应症的巨大商业价值显而易见。

       因此，要想分得更大的蛋糕，关键还是在于能否成功扩展标签到ATTR-CM上，不过这并不容易，Alnylam就在适应症拓展上遭遇了失败。

       今年10月9日，FDA拒绝了Alnylam的patisiran的补充新药应用(sNDA)，用于治疗ATTR-CM。FDA在回应函（CRL）中表示，Alnylam没有提供足够的证据证明patisiran在ATTR-CM治疗中的临床意义。与此同时，FDA并未指出patisiran的临床安全性、药品质量、生产工艺或研究行为存在任何问题。

       对此，Alnylam放弃了对patisiran于ATTR-CM适应症领域的后续开发。

       其他在研ATTR治疗药物

       近年来，随着RNA 药物、基因治疗和基因编辑技术的进步，许多公司将ATTR 作为研发管线目标之一。如BridgeBio的在研下一代口服小分子促甲状腺素稳定剂Acoramidis，通过模拟TTR基因 (T119M) 的一种天然变异，能够预防或减少TTR基因突变个体的ATTR。BridgeBio计划在2023年底之前向FDA提交Acoramidis的NDA，并于2024年向其他市场监管机构提交监管文件。

       Intellia Therapeutics/再生元的NTLA-2001作为一种体内基因编辑疗法，可通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。NTLA-2001采用LNP肝脏递送系统，携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列。临床前数据显示，在原代人肝细胞中，低浓度NTLA-2001即可产生高水平的TTR编辑效率(≥93.7%)，TTR?mRNA表达减少91%，TTR蛋白产生减少95%。

       Prothena/诺和诺德的PRX004是一种抗淀粉样蛋白免疫药物，能消除与ATTR淀粉样变性疾病病理相关的淀粉样蛋白沉积，且不影响天然正常的四聚体形式的蛋白质。Prothena已在患有遗传性ATTR的患者中完成了1项PRX004的I期研究，发现PRX004具有良好的安全和耐受性。

       Neurimmune/阿斯利康的NI006是针对ATTR-CM的病理原因所开发的人源化单克隆抗体，能够特异性靶向错误折叠的转甲状腺素蛋白，通过清除心脏中的淀粉样纤维沉积物，针对ATTR-CM的病理原因，有望治疗晚期ATTR-CM患者。临床前模型证明，NI006可诱导病理性ATTR的清除。

       现阶段，尤其是ATTR-CM，存在巨大的未满足临床需求，期待更多新药获批。

       参考资料：

       1.Julian D. Gillmore. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.?The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（2021）.

       2.Prothena and Novo Nordisk Announce Acquisition Agreement for Prothena’s ATTR Amyloidosis Programme. Retrieved 2021-07-12, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/12/2261050/24041/en/Prothena-and-Novo-Nordisk-Announce-Acquisition-Agreement-for-Prothena-s-ATTR-Amyloidosis-Programme.html.

       3.Neurimmune: Promising Phase 1 Results for Antibody NI006 in ATTR Cardiomyopathy Published in the New England Journal of Medicine. Retrieved May 23, 2023, from https://www.accesswire.com/756225/Neurimmune-Promising-Phase-1-Results-for-Antibody-NI006-in-ATTR-Cardiomyopathy-Published-in-the-New-England-Journal-of-Medicine.