GLP-1靶点在医疗领域的辉煌成就，如同破晓的曙光，照亮了广谱性靶点研究的康庄大道，其中，JAK靶点犹如璀璨的明星，备受瞩目。

       从第一代到第二代，JAK抑制剂经历了脱胎换骨般的进步，从自免领域的独领风骚到肿瘤领域的崭露头角，JAK靶点在各个疾病领域不断书写着新的篇章。

    自免领域的热门靶点

       JAK

       JAK是一类重要的非受体酪氨酸激酶家族，JAK分子家族是生物体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。其中，JAK1与炎症、癌症、免疫等疾病密切相关，JAK2与血液系统的疾病密切相关，JAK3则与多种自身免疫疾病有关。

       这意味着，JAK与多种疾病密切相关，也提示了JAK作为药物靶点的广阔前景。

       药企由此研发了选择性较低、结合谱较广的第一代泛JAK抑制剂，包括Incyte/诺华的芦可替尼（靶点JAK1/JAK2）、辉瑞的托法替布（泛JAK）、礼来的巴瑞替尼（JAK1/JAK2）和安斯泰来的吡西替尼（泛JAK）。

       由于自免疾病尚无法治愈，种类繁多，患者人数庞大，且在全球是仅次于肿瘤的第二大药物市场，使得第一代泛JAK抑制剂领域诞生了多款“重磅炸 弹”。

       例如，芦可替尼凭借获批多个自免疾病和肿瘤适应症（骨髓纤维化、真性红细胞增多症），2022年全球销量高达39.7亿美元；同期，托法替布达到17.96亿美元，巴瑞替尼实现收入8.3亿美元。

       虽然第一代泛JAK抑制剂结合谱系较广，可同时结合JAK家族中的JAK1、JAK2、JAK3、TYK2等同源靶点，同时抑制不同的信号通路，但由于在治愈疾病的同时会影响并不需要治疗的其他通路，从而带来较大的毒副作用,导致有些药物被FDA给出了黑框警告。

       为了解决安全性问题，药企不再追求广谱作用，而是缩小靶向范围、提高针对JAK亚型的选择性，由此第二代JAK抑制剂应运而生。

       左手自免，右手肿瘤

       第二代JAK抑制剂用途广泛

       相较于第一代JAK抑制剂，第二代的独特优势主要在于高选择性地抑制JAK家族成员，从而实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响。

       目前市场上获批的第二代JAK抑制剂，主要是针对JAK1、JAK3、TYK2及组合抑制剂。

       例如，艾伯维的乌帕替尼、吉利德的非戈替尼、辉瑞的阿布昔替尼都属于JAK1抑制剂，分别于2019年、2020年、2021年获批上市。

       JAK1抑制剂之所以能登上历史舞台，一则归功于JAK1亚型的独特禀赋，二则在于高效低毒，极大改善了临床用药的安全性问题。

       在JAK家族成员中，JAK1亚型为多条通路的共同核心，是唯一可以与所有三种JAK形成异二聚体的亚型，且与多种炎症、癌症、免疫等疾病密切相关，无疑是很有价值的药物开发靶点。

       从销售情况看，乌帕替尼登顶了第二代JAK抑制剂销售王座，自2019年获批以来高速放量，仅用三年时间全球销量就达到25.22亿美元，同比增长52.8%，销售增速远高于第一代JAK抑制剂“药王”芦可替尼。

       相较之下，第一代JAK抑制剂中，2022年只有芦可替尼维持10%以上增速，托法替布、巴瑞替尼销售额分别同比-26.8%、-25.5%，营收出现明显下滑。

       除此以外，第二代JAK抑制剂中还有一些针对某一靶点的药物。比如，安斯泰来的JAK3抑制剂Peficitinib，CTI Bio的JAK2抑制剂Pacritinib，百时美施贵宝的TYK2抑制剂Deucravacitinib等。由于这些药物获批时间较晚，暂未能贡献太多销量，期待后续放量。

       值得一提的是，继TNF-α抑制剂阿达木单抗为代表的生物制剂后，新一代自免创新靶向制剂正引领着自免创新药不断升级。

       例如，以抗IL制剂（IL-4α单抗、IL-17单抗、IL-12/23单抗等）为代表的生物制剂，以JAK1抑制剂为代表的小分子靶向药物。

       尤其是JAK1抑制剂，作用于细胞信号通路下游，具备广谱作用，在疾病领域的覆盖更为全面，不仅包括各类自免疾病，如风湿自免（类风湿关节炎、强直性脊柱炎等）、皮肤自免（银屑病、特应性皮炎等）和胃肠自免（溃疡性结肠炎、克罗恩病），还可拓展至传统生物制剂无法治疗的斑秃等适应症，以及部分肿瘤。

       在某些自免疾病上，JAK1抑制剂正在抢生物制剂的“饭碗”。

       例如类风湿性关节炎（RA）适应症，艾伯维通过乌帕替尼开展了多项头对头临床试验，包括头对头甲氨蝶呤、阿达木单抗、阿巴西普等临床现有主流疗法，均证明了乌帕替尼治疗RA的疗效更优且安全性、耐受性良好。

       在自免赛道的“必争之地”中重度特应性皮炎，JAK1抑制剂还有着比IL-4R单抗更高、更快的治疗效率。

       赛诺菲的度普利尤单抗是全球首 个获批上市的IL-4R单抗，首 个适应症为中重度特应性皮炎，2022年全球销量高达82.93亿欧元，是继阿达木单抗后最有望成为下一任自免“药王”的候选之一。

       不过，乌帕替尼和辉瑞的阿布昔替尼均开展了头对头度普利尤单抗的临床试验（分别是Heads Up试验、JADE COMPARE试验），均显示出JAK抑制剂相对度普利尤单抗的优势。

       泽璟、恒瑞领跑

       JAK抑制剂市场再添新军？

       JAK靶点的广谱性，决定了适应症的广泛性，以及广阔的市场空间。与此同时，药企也可以针对JAK抑制剂拓展差异化的适应症。

       就国内市场而言，泽璟制药、恒瑞医药、迪哲医药、科伦药业和先声药业等都在通过适应症的差异化布局或安全性上的优化突破，试图在JAK抑制剂市场中抢占一席之地。

       例如，泽璟制药研发的杰克替尼是氘代的创新JAK抑制剂，具有抑制JAK1、JAK2 和JAK3的作用，目前已经提交了首 个适应症（骨髓纤维化）的上市申请，安信证券预计国内市场销售峰值有望达15亿元；另外，针对重度斑秃、中重度特应性皮炎和强直性脊柱炎适应症已处于临床Ⅲ期阶段，且还有其他疾病在研发当中。

       据东方证券研报显示，将杰克替尼与第一代泛JAK抑制剂芦可替尼进行对比，杰克替尼的不良事件发生频率低于芦可替尼。从现有数据看，杰克替尼的安全性有一定保证。

       迪哲医药研发的戈利昔替尼，针对的适应症极具差异化，目前主要针对血液肿瘤领域，包括外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤。

       另外，戈利昔替尼联用舒沃替尼治疗非小细胞肺癌已处于临床Ⅱ期阶段。临床前数据显示，在EGFR敏感突变和/或耐药突变的NSCLC移植瘤模型中，舒沃替尼联合戈利昔替尼均显示出抗肿瘤协同作用。

       恒瑞医药研发的第二代JAK抑制剂艾玛昔替尼，目前已提交3个适应症的上市申请，包括成人及12岁以上青少年的中重度特应性皮炎、强直性脊柱炎成人患者和类风湿性关节炎，而且正在研发的适应症还包括斑秃、白癜风和克罗恩病，覆盖疾病类型广泛。

 结语

       JAK靶点犹如一颗璀璨的明星，引领着广谱性靶点研究的新方向。

       从第一代到第二代，JAK抑制剂的飞速进步不仅在自免领域展示了无可比拟的优势，更是在肿瘤领域崭露头角。而中国药企紧随其后，积极布局研发。

       然而，这只是开始。随着科研的深入和技术的进步，我们有理由相信，未来将有更多关于JAK靶点的新突破。