导读：MNC药企也不得不开始考虑构建自身GLP-1管线的差异化竞争优势。

       2023年10月4日，欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上，FractylHealth展示了其Rejuva基因治疗平台的临床前研究成果，利用腺相关病毒（AAV）载体，实现了单剂输注后28天，将小鼠体重降低27%，高于了对照组持续司美格鲁肽治疗的21%数据，完成“一次给药持久减重”的预期。

       2023年9月14日，再生元公布了其GLP-1新技术抗体束缚药物缀合物（ATDCs）的核心专利，让GLP-1与ADC技术结合，实现了更优秀的有效性、更高的稳定性以及更长的半衰期。

       两项新技术的面市，虽尚未得到足够的科学验证，且均处于临床早期，但新颖的构建思路，直指GLP-1领域停药反弹、终生服药的弊病，一旦获批极可能颠覆整个GLP-1减重市场。

       当然，诺和诺德与礼来等MNC企业能统治全球制药市场几十年，靠的可不是“坐以待毙”，现目前“继人手一个ADC之后，GLP-1已成为了MNC都想要拥有的存在”，并且。随着MNC药企的对GLP-1技术的不断革新，越来越多如ATDCs、GLP-1基因疗法等例子频频出现，MNC药企也不得不开始考虑构建自身GLP-1管线的差异化竞争优势。

       “差异化GLP-1”

       跨国药企加速构建

       为了GLP-1，跨国药企巨头已经开始了拼命，礼来、诺和诺德、阿斯利康、辉瑞、罗氏等MNC不断跳入GLP-1市场。截止目前，MNCTOP20药企中超过半数都已拥有了GLP-1管线，未来GLP-1极可能成为MNC人手一个的存在。

数据来源：药智数据

       从管线数量上来看，礼来的GLP-1管线数量最高，其次是诺和诺德、罗氏与阿斯利康，剩下绝大多数MNC药企均只有1款GLP-1管线，且除头部MNC药企外，绝大多数GLP-1管线仅非MNC药企自研，而多以BD交易的模式，形成布局，如罗氏与Carmot的合作。

       从研究进度来看，在GLP-1减重适应症上，利拉鲁肽、司美格鲁肽与替尔泊肽是MNC药企中唯一获批上市的产品，而减重适应症进入临床III期的GLP-1管线则有6款，这也是GLP-1未来最有望获批上市的几款产品，剩下MNC减肥药物的研发进度则大多数处于临床早期。

       GLP-1减重适应症临床3期管线

数据来源：药智数据

       并且，由于MNC药企对GLP-1的专注方向不同，MNC所走的方向也大有不同，比如诺和诺德主要围绕司美格鲁肽的扩展治疗与联合治疗，对多肽点新药的涉及并不多，而礼来却选择多靶点和小分子GLP-1同步推进。

       诺和诺德：药物联用与扩展

       上市产品：司美格鲁肽、利拉鲁肽

       在研GLP-1：CagriSema、NN-9389

图片来源：诺和诺德半年报

       首先，诺和诺德在减重适应症上的推进，基本都是围绕着司美格鲁肽开展，过程中通过增加剂量、改变给药途径和给药频率等方式探索司美格鲁肽在肥胖减重适应症上更多的潜能。除了口服双靶点药物Amycretin外较少尝试多靶点方向，反而通过与其他药物联用等方式布局更多减重管线，如长效胰淀素类似物Cagrilintide、号称升级款司美格鲁肽的Cagrisema、PYY类似物NNC0165-1875。

       而就目前诺和诺德在GLP-1减重方面的布局来看，减重领域极有可能成为诺和诺德除糖尿病领域之外业绩增长的第二曲线。

       CagriSema：作为升级版的司美格鲁肽，CagriSema是一款复方制剂，是由2.4mg的注射用胰淀素类似物卡格列肽和2.4mg的注射剂用司美格鲁肽组成，临床数据显示其除了显著降低2型糖尿病患者血糖外，减重效果也优于司美格鲁肽单药治疗（15.6%VS5.1%）。

       并且受此前礼来替尔泊肽在头对头实验中打败诺和诺德的司美格鲁肽，近日诺和诺德也注册了CagriSema与替尔泊肽的头对头试验。看来诺和诺德对CagriSema的减重效果确有不小的信心，诺和诺德的反击之战似乎已经打响，未来两家的竞争局面将如何演变，值得期待。

 礼来：多靶点与小分子同步进行

       上市产品：替尔泊肽

       减重在研：orforglipron（LY-3502970）、retatrutide（LY3437943）、TT-OAD2、玛仕度肽（IBI-362）、度拉糖肽

       过去一年，司美格鲁肽与替尔泊肽似乎从未停止，替尔泊肽不仅是同类上市产品中第一个双靶点激动剂（GIP/GLP-1）肥胖治疗药物，更是在头对头司美格鲁肽过程中表现出优于后者的减重效果，一跃成为了最强的GLP-1减重药品。

       而作为减重领域的又一个强者，礼来不仅在GLP-1的管线数量上碾压众多MNC，在有效性上同样优势明显。并且其与诺德诺德最大的管线区别在于，其更专注于多靶点与小分子方向。

       小分子：Orforglipron（LY3502970），该品种原研公司为中外制药株式会社，是一种口服非肽类GLP-1受体激动剂。2018年9月，中外制药将OWL833的全球开发和商业化权利授权给礼来公司）。当前，该品种于全球和中国的最高阶临床均为Ⅲ期，适应症覆盖GLP-1RA经典的糖尿病、肥胖等等。

       多靶点：retatrutide（LY3437943），作为GIP、GLP-1与GCG三重受体激动剂，原则上其可显著改善2型糖尿病患者血糖控制、脂代谢和减轻体重，在其最新的临床2期研究结果中，Retatrutide治疗48周平均减重达到24.2%，开启了GLP-1减重的多受体时代。

       目前Retatrutide的三期临床也已开启，对于在这款药物的未来，礼来预期最高剂量可以减重22-24%。显然，礼来把这场竞赛的难度再次拔高了。

      阿斯利康：专注小分子GLP-1制剂

       上市产品：艾塞那肤（III）

       在研GLP-1：ECC5004、AZD9550

       作为最早布局GLP-1类药物的MNC，由于各种缘由，阿斯利康最终仍没能站上GLP-1RA的风口，甚至还舍弃了一款三期的双靶点药物，而近日，阿斯利康大手笔引进了一款中国biotech的小分子口服GLP-1类药物，继续押注GLP-1赛道，而不同于过去多靶点策略，如今阿斯利康似乎重新押宝了小分子口服GLP-1领域。

       目前阿斯利康艾塞那肽全球减重适应症已进入了临床III期，而其余GLP-1新药则均处于临床前阶段。

       ECC5004：作为阿斯利康引进自中国诚益生物的一款每日一次、低剂量、小分子GLP-1受体激动剂，用于治疗肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病。

       临床1期试验的初步结果显示，ECC5004具有差异化的临床优势（胃中吸收率非常高，胃中停留时间少，胃肠道副作用产生几率大大下降），与安慰剂相比，具有良好的耐受性，并能促进血糖和体重的降低。

       虽然目前ECC5004尚处于1期临床的早期阶段，但结合之前辉瑞等口服GLP-1的持续受挫大环境，ECC5004实现最终反超，拿下第一款也不无可能。

     勃林格殷格翰：专注GCGR/GLP-1R双重激动剂

       GLP-1减重在研：Survodutide（临床III期）

       首先，勃林格殷格翰在GLP-1赛道上的布局其实并不多，目前仅有一款针对减重适应症的GLP-1双靶点药物（Survodutide）在研，处于临床III期阶段。

       Survodutide：作为勃林格殷格翰在GLP-1领域的唯一布局，最初是与ZealandPharma共同研发的一种GCGR/GLP-1R双靶点激动剂，不仅与诺和诺德的Wegovy（司美格鲁肽）以及礼来的Mounjaro（替尔泊肽）至少具有同等的疗效，而且它的双重抑制剂能同时作用于肝脏中的胰高血糖素受体和GLP-1以抑制食欲，这对于控制代谢功能至关重要。

       而也正是因为其特殊的作用机制，有可能帮助这款候选药从GLP-1重围中杀出，在减肥药市场占据属于自己的一席之地。

       目前，Survodutide已经于2023年10月正式进入III期临床研究（3项），获批前景进一步增大。Suvodutide具有新颖的作用机制，有可能降低食欲，同时增加肝脏能量消耗。

       罗氏：GLP-1/GIP双靶点同类最有潜力

       在研GLP-1：CT-388、CT-996、CT-868

       12月4日，罗氏宣布以27亿美元的现金和4亿美元的里程碑付款收购专注于肠促胰岛素类药物的生物技术公司CarmotTherapeutics。目的很明确，即Carmot手中的三款GLP-1类药物。

       CT-388：一款GLP-1/GIP受体双重调节剂，可以一周一次注射给药。2023年7月，用于治疗超重和肥胖成人的1/2期临床试验显示，患者的体重在4周内减轻了8.4%（15.4斤），同时腰围和臀围缩小，胰岛素敏感性标志物（HOMA-IR）得到改善。

       CT-996：是一种小分子GLP-1受体激动剂，在1期临床试验中单剂量递增（SAD）试验部分的初步数据显示，CT-996可以每天一次（QD）口服给药；耐受性数据与GLP-1类药物一致，大多数不良事件与胃肠道有关，严重程度较轻。

       CT-868：是一种双GLP-1/GIP受体激动剂，被开发用于每日一次皮下注射，已完成针对超重和肥胖但其他健康的成年志愿者的1期临床试验，针对患有T2D的肥胖患者的2期试验，以及针对有或无T2D的肥胖成人的作用机制（MOA）研究，以评估其对血糖稳态的影响。预计将在今年下半年开始针对超重和肥胖的T1D患者的2期概念验证临床试验。

  安进：超长效GLP-1制剂

       在研GLP-1：AMG133

       AMG133为一款GIPR抗体/GLP-1融合蛋白，可以同时发挥抑制GIPR、激活GLP-1R的效应，与礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂Tirzepatide的作用机制有所不同。AMG133激活GLP1-R但抑制GIPR。功能基因组学数据表明，GIPR表达下调与BMI下降相关，因此激活GLP-1R的同时拮抗GIPR的分子设计理论上会产生更好的减重效果。

       今年1月，安进启动了AMG133用于肥胖治疗的2期研究。2022年12月，安进公布了AMG133最新临床1期数据，每四周给药一次，给药12周后，结果显示：经过12周低或高剂量AMG133的治疗后，与基线相比，体重分别减少了7.2%与14.5%，且病患在停止治疗后，减肥效果仍然很大程度上得到维持。安全性方面，大多数治疗引起的不良事件轻微且短暂。

       相较于司美格鲁肽、替尔泊肽等重磅产品来说，4周一次的给药频次是AMG133最大的优势，其疗效也表现出色。

    新疗法

       助力GLP-1研发未来

       纵观GLP-1药物发展史，依从性提升与产品疗效这两条主线贯穿了其升级和迭代历程。而目前随着GLP-1RA类药物技术的又一次迭代，多靶点协同、口服制剂、复方制剂以及长效化成为了GLP-1药物减重赛道主流。

       多靶点协同方面，由于胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等与GLP-1一样，在代谢过程中扮演着重要的角色。

       因此原则上来讲，多靶点协同GLP-1可以实现更理想的减重效果，在有效性上高于单靶点GLP-1。目前主流的多靶点方向又有GLP-1/GIP双靶点、GLP-1/GCG双靶点、GLP-1R/FGF21R双靶点、GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点等，也成为了MNC布局GLP-1差异化管线最简单的方式。

数据来源：药智数据

       而口服小分子GLP-1研发上，由于小分子激动剂的开发起步早，但进展相对缓慢，由于GLP-1R的N端胞外域结构复杂，且需要发生特定的构象改变才能活化，因此开发小分子GLP-1R激动剂的难度较大。目前研发进度最快的小分子GLP-1产品为礼来的Orforglipron，三个适应症（II型糖尿病，肥胖，心血管风险）均已进入III期临床阶段。而在全球布局的GLP-1减重药品中，也有超过20%的项目属于小分子/口服GLP-1；国内25款GLP-1减重药物中，小分子/口服GLP-1也约占据管线总数量的20%。

       并且据行业人士分析，司美格鲁肽、替尔泊肽等MNC的GLP-1产品已经将单靶点有效性做到了最好，后来者想要在单靶点有效性上取得优势几乎不可能，而目前，除了上述多靶点与小分子药物这两个方向外，也有不少制药企业开始尝试全新的解题思路，直指传统GLP-1药物断药反弹、终生服药的弱点，实现弯道超车。

    GLP-1+基因疗法：

       由美国生物技术公司FractylHealth开发的全新GLP-1的胰腺基因治疗候选药物GLP-1PGTx，是一款将GLP-1与基因疗法结合的前沿治疗方式，其旨在通过单次给药提供长期代谢获益以治疗2期糖尿病（T2D）和肥胖症。目前其已实现了单剂输注后28天，将小鼠体重降低27%，高于了对照组持续司美格鲁肽治疗的21%数据，完成“一次给药持久减重”的预期。

       而目前针对该研究尚有大量内容需要验证，而与其他基因疗法相同，GLP-1PGTx在后续研究中的安全性或成为焦点。

       GLP-1+ADC：

       同样是针对GLP-1频繁给药的弊端，再生元给出了另一种新的解决方案，即特异性靶向GLP-1R胞外结构域的抗体或其抗原结合片段与功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模拟物组合的抗体-药物缀合物，其技术名为antibody-tethereddrugconjugates(ATDCs)。

       有效将ADC与GLP-1结合，ATDC的诞生或许并非突发奇想，由于链接了GLP-1R抗体，ATDC在大大增加药物亲和力的同时也增加了药物的相对分子质量，提高了GLP-1多肽类似物的稳定性和半衰期。2023年9月14日公开的专利WO2023173132A1中，ATDC在单次给药后减重效果至少能持续4周。

       结语

       从利拉鲁肽到司美格鲁肽，再到替尔泊肽，GLP-1药物不仅在疗效上不断突破，更是在过程中诞生了多项核心技术。后续GLP-1产品的上市更是有望将市场推向更高的台阶。

       但是，随着GLP-1药物的内卷加剧，就连MNC药企们都在不断寻求属于自身的差异化布局，并且随着GLP-1基因治疗等创新疗法的入局，GLP-1类药物的技术也会不断迭代更新，对药企来说，把差异化打法做到最好是走出困境的最好出路。

       参考来源：

       备受关注的GLP-1竟有这么多潜在「特异功能」！汇聚南药，2023-10-06

       GLP-1药物行业深度：研发历史、市场现状、产业链及相关公司深度梳理，慧博资讯，2023-08-21

       2周减重25%，GLP-1基因疗法来了，生物药大时代，2023-10-07

       高效安全减重！新型减肥药GLP-1能否打造下一个百亿市场，医麦客，2023-08-08

       跨国药企GLP-1众生相下的冷思考，药智头条，2023-12-07