在美国药品监管实践中，PDUFA(处方药用户费用法案，Prescription Drug User Fee Act)日期是指FDA必须对新药申请或生物制品许可申请，做出回应日期的通俗名称。

       制药公司通常在提交新药申请时支付用户费，而FDA则在达到PDUFA日期前作出是否批准新药上市的决定，其有助于提高审批效率，加速新药上市，从而更快地使患者获得新的治疗选择。

       但并非所有的监管决定，都能按照PDUFA日期准时完成。

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       2023年，

       7款新药错过PDUFA日期

       2023年，CDER批准了55款新药，但错过了6个PDUFA日期。CBER错过了1个。

       这一年里，FDA在遵守PDUFA日期方面的表现，大大违背与他们此前的KPI表现。

       7个PDUFA日期的延时，是FDA在过去12年里面的最差表现。

       CDER在PDUFA日期到期后批准了6种新药，占CDER 2023年批准的55种新分子实体和新型生物制剂的11%。

       2023年，CDER在PDUFA日期上的误时案例超过了过去11年的总和（图1）。在2012到2022年的11年间，CDER只有在2015年中错过了一个以上（2个）的PDUFA日期，其中有5年CDER保持了“零”的成绩。

       图1 CDERZAI 2012-2023年间按时和延误审批项目的数量和比例走势图

       图片来源：Pink Sheet

       PDUFA的延时也许对于一般性的药物影响不大，但对那些潜在的重磅炸 弹药物来说就真称得上“一寸光阴一寸金”了。

       我们可以做一个粗略的计算：如果一款药物上市后能达到重磅炸 弹的地位，就以最低标准10亿美元来计算，每天的销售额就是274万美元。也就是说，FDA每耽搁一天，重磅炸 弹药物的制药商的损失至少是274万美元，一周1918万美元，一个月8333万美元。

       这还是针对羽量级重磅炸 弹，如果是Wegovy这样体量的重磅炸 弹（2023年全年销售量数据尚未出炉，预计在131亿美元左右[[]Malone,E.Top 10 Best-Selling Drugs Of Q3 2023:Ozempic Challenges Humira As Keytruda Extends Leadership.Scrip.20.12.2023.]），延误一天等于3589万美元的损失。

       以上粗略的计算也解释了为什么有制药公司舍得花费价值在1亿美元左右的优先评审券（PRV，Priority Review Voucher）来将他们的资产审批时间缩短4个月。

       相对而言，CBER在遵守PDUFA日期这项KPI上表现尚可。只有Sarepta Therapeutics的杜氏肌营养不良症基因疗法Elevidys的审批被延误。

       CBER去年总共批准了17种新生物制剂，创下历史新高。

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       2023年PDUFA日期延误分析

       COVID-19造成的限制，是2023年PDUFA延时最主要的原因。

       2023年批准的三种新型药物原本属于2022年的PDUFA日期，但因为Covid-19被推迟到了2023年审批（也被统计入2023年PDUFA延时）。

       Covid-19大流行恰逢中国制药公司寻求进入美国肿瘤市场的浪潮，但疫情和中国的防控政策导致了FDA的检查无法按时进行。

       Evive Biotech/Acrotech Biopharma LLC的Ryzneuta(efbemalenograstim alfa-vuxw)是一种长效粒细胞集落刺激因子融合蛋白，用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症，其PDUFA时间是2022年3月30日，但直到2023年11月16日才获得批准，因为Evive的北京原料药生产场地到2023年6月才能接受检查。

       同样，对无锡药明生物原料药和药品生产基地的检查也导致了Amicus Therapeutics,Inc.的Pombiliti（cipaglucosidase alfa-atga）的审批延迟。Pombiliti是一种针对罕见疾病庞贝病的酶替代疗法。

       君实生物和Coherus BioSciences,Inc.d的Loqtorzi（toripalimab-tpzi）是一款抗PD-1单克隆抗体，PDUFA日期为2022年12月23日，同样因为疫情控制而无法按时进行，最终于2023年10月27日获批，推迟了10个月的时间。

       另一款PD-1抑制剂是tislelizumab，目前仍在等待FDA的监管决定，距治疗食管鳞状细胞癌的初设PDUFA日期（2022年7月12日）已过去了17个多月。

       康方生物和中国生物制药的PD-1抑制剂penpulimab错过了2022年1月的三线NPC的PDUFA审批日期。

       FDA于2023年10月17日批准了UCB的Bimzelx(bimekizumab-bkzx)用于治疗斑块状银屑病，但此时已经距离其2020年7月15日BLA申请提交过去了三年零三个月，其中两次未能遵循PDUFA日期规定审批。

       CBER的PDUFA延期案例的原因较为清晰。

       CBER 2023年PDUFA延期孤例的“事主”是Sarepta的杜氏肌营养不良症基因疗法Elevidys。这款药物的上市本身就充满了争议。CDER在2016年加速批准Sarepta的外显子跳跃Exondys 51(eteplirsen)时，就已经制造出了FDA最 具争议的事件之一。

       2023年，Sarepta再次为FDA奉上一份烫手山芋，只不过这次换成了CBER来决定Elevidys这款基因疗法的命运。

       CBER最初的反应是拒绝审查这份申请，但被CBER主任Peter Marks压下。由于对Elevidys替代终点的有效性和临床数据的分歧，CBER没有能够在Elevidys的2023年5月29日PDUFA日期做出监管决定。

       最终FDA进行了专家咨询会议进行投票表决，Elevidys在6月22日获得了批准。

       表1 FDA 2023年PDUFA日期延期一览表

       数据来源：FDA官网