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       4月8日，正大天晴药业集团其母公司恒生指数成分股公司中国生物制药与德国知名药企勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布签署战略合作协议。双方将依托各自优势和资源，共同在中国内地研发和商业化勃林格殷格翰的肿瘤药物管线。

       根据协议条款，此次战略合作涵盖勃林格殷格翰的多个处于临床阶段的资产，包括三个处于临床开发阶段的资产Brigimadlin，Zongertinib和DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器，以及若干早期临床资产。

       下面笔者将对这三款已处于临床阶段产品进行一个基本介绍和简单分析。

       MDM2-p53 拮抗剂Brigimadlin

       p53蛋白作为一种肿瘤抑制蛋白，在抑制肿瘤生长方面扮演着关键角色。在正常的生理情况下，细胞内的p53蛋白具有较短的半衰期，从而令p53维持在一个相对较低的水平。然而，当细胞受到DNA损伤、氧化应激等情况时，p53泛素化被抑制，导致细胞内p53蛋白水平迅速升高，引发细胞周期停滞或凋亡。通过这种经典的p53信号通路调控方式，受损的细胞可以通过凋亡途径被体内清除，从而防止了潜在肿瘤细胞的累积。

       p53与MDM2之间存在一种关键的负反馈调节机制，这种精细的调节机制对于确保细胞能够发挥正常的生物学功能至关重要。MDM2蛋白作为负调控p53蛋白的E3泛素连接酶，能够通过泛素化对p53蛋白进行降解，进而抑制p53的抑癌功能，因而DNA损伤的细胞可能会逃避免疫监视并继续增殖，从而导致肿瘤的形成和进展。大约5%～7%的肿瘤存在MDM2扩增，包括肉瘤、胆道癌、肺癌等多种肿瘤。以肉瘤为例，超过90%的高分化脂肪肉瘤（WDLPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者存在野生型TP53和MDM2扩增。因此，阻断MDM2-p53相互作用以恢复野生型p53功能是具有野生型或功能性p53癌症患者的潜在治疗策略。

       在众多靶向MDM2-p53通路的药物中，Brigimadlin（BI 907828）如一颗冉冉升起的新星，已成为特别值得关注的药物。作为一种高效口服的小分子MDM2-p53拮抗剂，Brigimadlin作用机制具有显著优势：一方面，它能够直接靶向肿瘤细胞，阻断MDM2-p53的相互作用，导致肿瘤细胞周期阻滞或凋亡，从而抑制肿瘤细胞的生长与扩散；另一方面，它还具有免疫调节功能，可以增加CD8+ T细胞群，并诱导抗肿瘤免疫记忆，进而增强抗肿瘤效果。在药代动力学(PK)特性方面，Brigimadlin因出色的高溶解性/高渗透性和低全身清除率而具有高生物利用度，且半衰期可达30至60小时，这些特性使得Brigimadlin能够满足多种不同的临床给药方案。凭借上述机制优势，临床前研究已证实Brigimadlin具有出色的抗肿瘤活性。

Brigimadlin作用机制

图片来源：参考来源2

       2024年欧洲肿瘤内科学会肉瘤及罕见癌症大会（ESMO SRCC）上公布了brigimadlin对去分化和高分化脂肪肉瘤疗效的Ia/b期早期试验的结果， 在85例疗效可评估的MDM2扩增的晚期去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者中，MDM2-p53拮抗剂brigimadlin治疗的初步中位无进展生存期（PFS）为8.1个月。客观缓解率（ORR）为18.6%，其中1例完全缓解（CR），15例部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）为86%，包括另外58例疾病稳定（SD）患者。43.0%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件，最常见的不良事件是血小板减少症（23.3%）和中性粒细胞减少症（20.9%）。6例（7.0%）患者因不良事件停止治疗。

       根据同一Ia/b期试验的另一个患者队列的报告，在31例疗效可评估的MDM2扩增的高分化脂肪肉瘤（WDLPS）患者中，观察到brigimadlin治疗的初步中位PFS为25.1个月。DCR为95%，包括3例部分缓解和16例疾病稳定。

       基于Brigimadlin在前期临床研究中展现出的出色数据，其在DDLPS治疗领域的探索正逐步深入。Brightline-1是一项随机、开放标签、全球多中心的II/III期临床试验，旨在比较Brigimadlin与多柔比星一线治疗晚期DDLPS的疗效与安全性。主要终点是PFS，次要终点包括ORR、总生存期（OS）等。

       Brigimadlin还被研究用于治疗其他癌症，如胆道癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和其他具有MDM2扩增的肿瘤。美国食品和药物管理局（FDA）已授予 Brigimadlin 治疗去分化脂肪肉瘤的快速通道认定，和治疗胆道癌的孤儿药认定。

       肺癌HER2 TKI Zongertinib

       HER2突变是NSCLC的不良预后因素，且HER2突变NSCLC患者易发生脑转移，总体生存时间较短。目前，晚期HER2突变NSCLC的临床治疗主要参考无驱动基因的治疗方式，但临床疗效十分有限。正因如此，HER2突变NSCLC亟需寻找更有效的治疗策略。

       目前，中国还没有获批的针对HER2突变NSCLC的靶向治疗药物，大多数靶向治疗药物仍处于研发阶段。抗体偶联药物（ADC）的出现，是HER2突变NSCLC治疗史上的里程碑事件。T-DXd是首 个且唯一由FDA批准用于二线及后线治疗HER2突变NSCLC患者，为该类患者提供新的治疗选择。但其潜在的安全性问题是值得关注的重要因素，Destiny-Lung02试验数据显示，低剂量5.4mg/kg)T-DXd治疗下发生任何级别间质性肺炎的比例为12.9%，且存在死亡风险。因此，兼具疗效、安全性及便捷服药方式(口服)的新型选择性HER2 TKI(酪氨酸激酶抑制剂)值得进一步的期待。

       Zongertinib是一种共价结合、口服有效的HER2选择性TKI，通过选择性靶向NSCLC中的HER2，同时保留野生型EGFR，实现肿瘤消退且安全性更优。

Zongertinib作用机制

图片来源：参考来源3

       2023届世界肺癌大会 (WCLC)上，HER2 TKI Zongertinib 的Beamion Lung1研究，发布了关于其最新数据的口头报道，引发了广泛的关注和讨论。Beamion Lung1 是一项正在进行的 Ia/Ib 期研究，以确定 Zongertinib在HER2变异实体瘤患者中的安全性、最大耐受剂量 (MTD)、药代动力学 (PK)、药效学 (PD)及初步疗效 (NCT04886804)。Ia期数据显示，截至2023年07月17日，共50例患者接受了治疗，在46例可评估的患者中，ORR为41.3%，DCR（疾病控制率）为91.3%。其中，34例可评估的NSCLC患者中，ORR为50.0%，DCR为97.1%。在2例其他肿瘤（食管癌；胆道癌）患者中也达到PR（部分缓解）。

       Ib期数据显示，截至2023年07月31日，共42例既往经治晚期 HER2 TKD突变阳性的 NSCLC 患者接受了治疗，在接受治疗至少7周的23例患者（截至日期之前接受2-5个周期的治疗）中进行了第一次中期分析，ORR为73.9%，DCR为91.3%。

       目前，FDA已授予Zongertinib快速通道认定，用于治疗HER2突变且在铂类药物治疗期间或之后疾病进展的非小细胞肺癌患者。

       DLL3/CD3双抗BI 764532

       DLL3是Notch信号通路的配体，可在SCLC和肺外NEC（epNEC）细胞表面选择性表达。BI 764532（DLL3/CD3）是勃林格殷格翰首 创的一种T细胞衔接性双特异性抗体，可以诱导患者自身的T细胞以杀伤表达DLL3的癌症细胞。在DLL3阳性细胞和异种移植模型中，BI 764532表现出潜在的临床前抗肿瘤活性。

BI 764532作用机制

图片来源：参考来源4

       2023 ASCO首次公布了BI 764532在DLL3+ SCLC和神经内分泌癌患者的临床I期数据。研究数据显示：在所有接受BI 764532的受试者中，客观缓解率（ORR）为18%，疾病控制率（DCR）为41%。在接受≥90μg/kg BI 764532 治疗的受试者中，总体ORR为25%，其中SCLC受试者ORR 26%，epNEC（肺外神经内分泌瘤）受试者ORR 19%，大细胞神经内分泌癌（LCNEC）受试者的ORR为60%。值得一提的是，在所有接受≥90μg/kg BI 764532的受试者中，均观察到了肿瘤的缩小，反应持续时间久，中位持续时间（DoR）未达到。

       2023年7月，BI 764532用于治疗复发性/难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和其他复发性/难治性神经内分泌癌患者的II期临床试验获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心批准。

       结语

       中国生物制药曾凭借安罗替尼这一重磅肿瘤品种成功进入软组织肉瘤领域，此适应症后被纳入国家医保目录，奠定了其在软组织肉瘤治疗中的重要地位，此次中生再将MDM2-p53拮抗剂明星品种Brigimadlin收入囊中，势必将与安罗替尼形成很好的互补，进一步拓展其在肉瘤小分子靶向治疗领域的版图。另外，中生近年来在肺癌领域也在持续深耕，布局了抗血管生成、ROS1抑制剂、KRAS抑制剂、PDL1抑制剂等多款产品， Zongertinib和BI 764532这两款产品的加入是对其肺癌产品矩阵的又一次丰富和补强。

       参考来源

       1. 各企业官

       2. Tolcher A et al. ASCO 2020. Abstract 390.

       3. N. Yamamoto, et al. Beamion Lung 1, a Phase Ia/Ib Trial of the HER2 TKI, BI 1810631 in Patients with Advanced Solid Tumors with HER2 Aberrations. 2023 WCLC MA13.08

       4. Hipp S et al. Clin Cancer Res 2020;26(19)5258-68

       5. Schöffski P, et al. A phase Ia/Ib study of the MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828): safety and efficacy in patients with dedifferentiated liposarcoma. ESMO Sarcoma and Rare Cancers Congress 2024, Abstract 56O

       6. Reichardt P, et al. Phase Ia/Ib study of the MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828) in advanced solid tumours: overall safety, and efficacy in patients (pts) with well-differentiated liposarcoma (WDLPS). ESMO Sarcoma and Rare Cancers Congress 2024, Abstract 61MO