近日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，康哲药业从Incyte引进的JAK抑制剂磷酸芦可替尼乳膏（商品名：Opzelura）在中国启动白癜风III期临床试验，众所周知，芦可替尼是第一款获批的JAK抑制剂，其片剂（商品名：Jakafi）于2011年12月在美国获批上市，乳膏于2021年9月在美国获批上市，其片剂适用于真性红细胞增多症、骨髓纤维化和移植物抗宿主病，乳膏则获批用于特应性皮炎和非节段性白癜风（NSV），2022年12月，康哲药业引进了芦可替尼乳膏的中国和东南亚权益。
图1：磷酸芦可替尼乳膏临床登记信息（参考自临床登记平台）
这并不是康哲和Incyte的唯一一次合作，就在本月初，康哲也再度宣布和与Incyte就用于治疗非节段型白癜风、化脓性汗腺炎（HS）、结节性痒疹（PN）、哮喘和慢性自发性荨麻疹的选择性口服小分子JAK1抑制剂Povorcitinib订立大中华区以及东南亚大部分地区的合作和许可协议。而Povorcitinib也是一种选择性口服小分子JAK1抑制剂，Povorcitinib目前正在海外若干国家进行非节段型白癜风和HS的III期临床试验，另外，治疗PN、哮喘和慢性自发性荨麻疹的II期临床试验也在进行中，自此康哲也将Incyte另一款在研的明星药物收入囊中。
康哲的思路不难理解，在芦可替尼的关键专利即将到期之时，Incyte另辟蹊径推出了芦可替尼乳膏，并顺利成为第一款也是唯一一款FDA批准用于治疗白癜风进行皮损复色的JAK抑制剂，鉴于白癜风患者的临床需求巨大，芦可替尼乳膏的销售增长表现十分可观，2023年销售额已达到3.4亿美元，而此次又引入小分子口服的Povorcitinib，康哲也想在白癜风这一适应症领域加一道双保险。
01 JAK-STAT通路开启新机遇
提起JAK抑制剂，不得不提到的就是Janus 激酶(JAK) 信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路（JAK-STAT Pathway），30年前JAK-STAT通路被发现，之后在转化与应用方面被持续关注。在细胞因子刺激下，这条通路调控着体内多种生物学活动、介导了众多免疫反应，不仅是免疫防御，还包括促进肿瘤细胞存活、免疫逃逸以及持续性炎症的过程。
细胞因子受体结合JAK，导致JAK在受体尾部的酪氨酸残基的激活和磷酸化。受体磷酸化为细胞质STAT创建对接位点，STAT通过酪氨酸磷酸结合SH2结构域被招募到受体复合物中，并自身磷酸化。活化的磷酸化STAT（pSTAT）通过分子间SH2-磷酸酪氨酸相互作用形成同源或异源二聚化，易位到细胞核，结合DNA调控元件，改变染色质可及性，诱导基因转录。
图2：JAK-STAT通路发展历程（参考资料3）
从机制上看，JAK-STAT通路以其快速的膜到核信号模式在细胞过程中发挥着重要作用。它的失调与炎症和自身免疫性疾病有关。许多细胞因子，包括白细胞介素（ILs）和干扰素（IFNs）、生长因子和集落刺激因子作为细胞内JAKs相关的细胞因子受体的配体。这一过程涉及到STAT蛋白的激活，其转运到细胞核，从而诱导炎症和癌症的关键介质的表达。
随着研究的深入，JAK-STAT通路也迅速转化到临床之上，JAK抑制剂应运而生，抑制JAK激酶的疗法已经成为自身免疫病和皮肤病的有效治疗选择。JAK抑制剂通过抑制参与Th1、Th2、Th17和Th22免疫途径的细胞因子的产生来发挥抗炎作用。这种机制与bDMARDs类药物形成对比，后者是仅针对一种或两种特定细胞因子的单抗。JAK抑制剂外用剂型可在数小时内迅速起效，口服剂型可在数天内起效。截至目前，在全球范围内已经有13款JAK抑制剂获批并成功完成了两代JAK抑制剂迭代，孕育了包括芦可替尼、乌帕替尼在内的几款重磅药物。
对于已经在肿瘤、自身免疫疾病、血液系统疾病等领域展现巨大治疗潜力的JAK抑制剂而言，下一个发力点也放在了全球仍存在巨大未满足临床需求的白癜风这一适应症之上，白癜风发病过程中，病灶中CD8+ T细胞产生的Ⅱ型γ干扰素（IFN-γ）结合受体后分别激活JAK1和JAK2通路，通过下游JAK1和JAK2配对的激酶激活JAK-STAT1通路，导致STAT1磷酸化，从而启动相关基因的转录和分泌，攻击黑素细胞，导致色素脱失。磷酸芦可替尼乳膏的获批上市，也正是宣布开启了JAK抑制剂在白癜风这一适应症领域的全面竞争。
02 JAK抑制剂混战，谁主沉浮
白癜风是一种由于皮肤中产生色素的黑素细胞丢失而导致的慢性自身免疫性疾病。研究表明，JAK信号通路的过度活跃与白癜风的发生发展息息相关。据统计，全球大概有200-300万例白癜风患者。白癜风又可分为非节段型白癜风和节段性白癜风，其中非节段型白癜风约占白癜风的85%。目前，仅磷酸芦可替尼乳膏可作为白癜风的针对性疗法。而磷酸芦可替尼乳膏自上市以来也实现了迅速放量，2023年度实现了3.38亿美元的销售额，同比增长了162%。
根据中国医药工业信息中心Pharma ONE数据显示，全球白癜风药物市场预计实现快速增长，到2024年达到49.1亿美元。从白癜风的流行病学看，患者人群庞大且好发于年轻人群，白癜风的治疗需求巨大且急迫，而磷酸芦可替尼乳膏的快速放量，自然也给了其他在研药物更多动力去全面竞争从而分得这一蓝海市场的巨大蛋糕，而在白癜风这一适应症之上，目前来看还是属于JAK抑制剂的竞争。
图3：磷酸芦可替尼乳膏销售额（来自Incyte官网）
尽管目前全球范围内已经批准了13款JAK抑制剂，但并不是所有的药物均有在白癜风布局，而磷酸芦可替尼的最大对手，是增长迅猛仅用三年时间就达到了25亿美元的营收门槛的乌帕替尼。
2023年底，艾伯维宣布启动了乌帕替尼治疗非节段性白癜风的III期临床试验。该产品是继利特昔替尼（辉瑞）和Povorcitinib（Incyte）后，第3款启动白癜风III期研究的JAK抑制剂，在已经公布的IIb期研究显示，在第24周，与安慰剂相比，11mg和22mg剂量的乌帕替尼组达到了F-VASI较基线变化百分比（%CFB）显著降低的主要终点。在次要终点中，也观察到乌帕替尼比安慰剂有更高的应答率，包括11mg和22mg剂量在第24周时的F-VASI 75（F-VASI比基线下降≥75%），以及22mg剂量在第24周时的总白癜风面积评分指数50（T-VASI 50，定义为T-VASI比基线下降≥50%），优秀的临床数据也让艾伯维信心满满，在未来寻求和老对手芦可替尼一较高下。
与此同时，上文中已经提到，由辉瑞开发的利特昔替尼以及Incyte开发的Povorcitinib也已经进入到了三期临床阶段，和乌帕替尼一样的是，这两款药物也都设计成了口服片剂，在各自已经释放出来的IIb期研究数据显示，口服利特昔替尼以及Povorcitinib治疗活动性非节段性白癜风患者在各自的临床研究时间内有效且耐受性良好，正在进行的III期研究将在未来两年内公布数据，到底是外用制剂临床数据更好，还是口服小分子制剂更受一筹，答案也将在不久后的将来揭晓。
03 国产替代，仍需时日
有数据显示 2021年我国白癜风患者人数约2283万人，且近年来患病率呈逐渐上升的趋势，根据我国的诊疗指南，白癜风的药物治疗包括激素治疗、免疫抑制剂、维生素D衍生物等，但现有治疗方案均存在一定缺点，如激素治疗给药周期长，且会导致全身不良反应，因此不能长时间使用，否则会造成药物依赖性或者是耐药性。
与此同时，目前常用于白癜风治疗的化学药物均也尚未获批白癜风适应症，如外用免疫抑制剂他克莫司软膏（特应性皮炎）、糖皮质激素地塞米松乳膏（神经性皮炎）、卡泊三醇软膏（牛皮癣）等，亟待对症药物上市，和全球市场保持同步的是，我国的白癜风药物市场也是一片蓝海，根据德邦证券测算，白癜风创新药市场将有望超过百亿元人民币。
图4：中国白癜风药物市场空间测算（来源：德邦证券）
而今年也极有可能诞生第一款我国自主研发的JAK抑制剂，目前已经有三款自主创新JAK抑制剂进入NDA阶段，分别是泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛希替尼、迪哲医药的戈利昔替尼，但令人遗憾的是，这三款药物的首 发适应症也均没有白癜风，但近几日泽璟制药宣布获批开展盐酸杰克替尼乳膏用于治疗12岁及以上青少年和成人非节段型白癜风患者的II/III期临床试验，也填补了之前因艾玛希替尼白癜风II/III期临床终止，没有国产JAK抑制剂创新药进入这一赛道的窘境。
尽管目前国产创新 JAK抑制剂的临床进度还较为缓慢，但有CKBA软膏为代表的其他靶点药物也有一定进展，CKBA软膏目前正在进行白癜风适应症II期临床试验工作，第一例病人已于2023年11月完成入组。与此同时，随着乌帕替尼以及巴瑞替尼的化合物专利在一年内相继被宣告无效，仿制药有望在未来几年相继上市，国产替代，未来可期。
参考资料：
1. Qi F. Janus Kinase Inhibitors in the Treatment of Vitiligo: A Review. Front Immunol. 2021；
2. Janus激酶-信号转导及转录激活因子信号通路抑制剂在白癜风治疗中的新进展．中华皮肤科杂志，2024, 57（1）：71-75. doi：10.35541/cjd.20230173；
3. Philips RL, Wang Y, Cheon H, Kanno Y, Gadina M, Sartorelli V, Horvath CM, Darnell JE Jr, Stark GR, O'Shea JJ. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022 Oct 13;185(21):3857-3876. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023.
4. 同写意Biotech：JAK抑制剂在皮肤病学中的应用和隐忧；
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