如果有人问谁是近几年内全球医药行业内关注度最高的公司，答案清单里一定少不了因新冠mRNA疫苗大放异彩的Moderna和BioNTech，两家公司各自管线下的mRNA疫苗让其在几年时间赚得盆满钵满，也迅速将Moderna和BioNTech推向了聚光灯下。然而在后疫情时代，两家公司的营收也自然而然的直接发生了断崖式下滑，Moderna和BioNTech都不约而同地站在了转型的十字路口。
首先是Moderna，根据其最新的二季度财报显示，Moderna二季度收入为2.41亿美元，同比下降30%，净亏损12.79亿美元，上年同期营收为3.44亿美元。公司营收下降主要原因为其新冠疫苗销售额同比下降37%。目前其现金及投资资产108亿美元，预计到年底降至90亿美元。此外，Moderna大幅下调了全年业绩预期，预计2024全年营收为30-35亿美元，此前预期为40亿美元，和巅峰期两百亿美元营收相差甚远。
BioNTech的营收表现也是不容乐观，其2024上半年财报显示BioNTech 2024H1营收为3.163亿欧元，同比下降78.1%，收入大幅度下降的主要原因自然也是新冠疫苗在全球范围内的销售下降。但无论对于Moderna还是BioNTech而言，两家公司在近两年时间内其实并没有停止前进的步伐，在研发上也是花重金投入，从两家公司的研发管线上也可以看出这一点，但mRNA领域距离下一次重大突破，或许仍还有一段漫长的距离，两家公司在十字路口尝试的时间，也还需要更多的耐心去等待。
01 RSV领域受挫
RSV是一种常见的呼吸道病毒，据估计每年导致全球超过300万名患者住院，超过2.6万名患者死亡。自20世纪60年代以来，开发RSV疫苗一直是世界卫生组织（WHO）的一个优先事项。但目前仍有大量医疗需求未得到满足。自从1998年FDA批准RSV F蛋白抑制剂单克隆抗体Synagis（palivizumab）至2023年，未有新的治疗产品面世。
据估计，2024年全球RSV疫苗和抗体市场的规模预计将达到26.1亿美元。2024-2030年，RSV产品销售额预计将以31.65%的复合年增长率（CAGR）增长，届时销售额将达到135.9亿美元。在去年之前，RSV疫苗领域算得上的绝 对的蓝海赛道，而在2023年之后，就已经先后有包括GSK，辉瑞以及Moderna开发的三款RSV疫苗先后获批面世。
凭借先发优势以及作为MNC强大的商业化能力，GSK以及辉瑞各自开发的RSV疫苗Arexvy以及Abrysvo在首 个商业化年度便取得了极其优秀的成绩，2023年，Arexvy为GSK贡献12.38亿英镑（约合15.70亿美元），辉瑞的Abrysvo销售额则为8.9亿美元，约为GSK的一半，这也不免让人对Moderna的RSV疫苗寄予厚望。今年5月底，其mRNA疫苗mRESVIA（mRNA-1345）获得FDA批准上市，用于预防60岁或以上成人RSV感染和急性呼吸疾病，为全球首 款mRNA类型的RSV疫苗。该项上市批准基于一项临床III期数据——mRESVIA对RSV下呼吸道疾病（LRTD）的初始效力为83.7%。
图1：三款RSV疫苗技术路线以及保护效力对比（参考自中航证券）
尽管顺利获得FDA批准，以及具备使用便携式预充针给药的临床优势，但投资者似乎并没有买账。临床数据显示mRESVIA在18个月后预防出现两种或两种以上症状的RSV相关LRTD的有效性为50.3%，在同一时间段内预防出现至少三种症状的更严重感染的有效性为49.9%。对比早上市一年的竞争对手GSK和辉瑞的预防效果来看，GSK的疫苗Arexvy（6.7月）数据显示LRTD风险降低82.6%，单剂次Arexvy在18个月中位随访时间内，总体保护效力达到74.5%。基于此，路透社分析师只给出了首年1.6亿美金的销售预测，远远低于GSK以及辉瑞的产品。
随着美国疾病控制中心（CDC）在今年6月宣布只建议75岁及以上所有人、60-74岁的高风险群体接种RSV疫苗，无疑又给了Moderna沉重一击，刚上市就要面临适应人群缩小，不仅让mRESVIA的未来更加充满了不确定性，也让手上目前仅仅只有两款产品的Moderna更加迷茫。
02 死磕肿瘤赛道
好汉不提当年勇，仅仅在两年之前，COVID-19 疫苗销售达到顶峰时，BioNTech 的年营收分别接近 210 亿美元和 190 亿美元，现在也不得不和Moderna一样，继续要找到下一个产品接棒。但和Moderna不同的是，同样处于转型中的BioNTech明显将重心放到了肿瘤赛道上。
在mRNA领域上有多年技术沉淀的BioNTech，基于大规模人群使用验证的mRNA技术平台以及早前mRNA肿瘤疫苗研发经验，BioNTech致力于在传染病领域之外着力布局肿瘤药管线，尤其是肿瘤免疫调节剂和肿瘤靶向疗法与mRNA肿瘤疫苗协同发展，如CAR-T+mRNA疫苗、免疫疗法+mRNA疫苗以及免疫疗法+ADC+mRNA疫苗的联合应用，目标在于打造治愈性的抗肿瘤方案。
图2：BioNTech肿瘤研发策略（来自BioNTech官网）
疫情赚的盆满钵满的BioNTech，现金流也自然十分充裕，其账上现金及投资者资产还有185亿欧元，这也让BioNTech在管线推进上可以全速前进。在同外部公司的合作上，BioNTech更是火力全开，其中国内的Biotech公司更是成为BioNTech “进货”的热门对象，2023 年以来，BioNTech 已先后与映恩生物、华东医药旗下道尔生物、普米斯生物、宜联生物、药明生物、三迭纪 6 家中国公司先后达成了 10 项不同类型的授权合作。其中，BioNTech 与映恩生物、宜联生物曾先后两次合作，而与普米斯生物更是三度合作。
从合作的产品来看，BioNTech从中国公司引进的产品类型主要是ADC和双抗药物，包括HER3 ADC、B7-H3 ADC、Trop2 ADC、以及 CCR8/TIGIT 双抗、PD-L1/VEGFA 双抗，适应症领域也都是肿瘤赛道。除了中国，BioNTech 也已经和包括 InstaDeep、OncoC4、Autolus Therapeutics、Medigene 在内多家国外公司分别达成了合作，涉及的产品包括 TCR-T 疗法、CAR-T 疗法、单特异性抗体等等。通过合作来丰富其肿瘤产品管线，BioNTech 表示从2026到2030 年将有 10 个癌症适应症获得批准，值得业界继续关注。
BioNTech近日宣布，其首 个mRNA癌症疫苗候选药物BNT111与再生元的PD-1抑制剂Libtayo在一项二期黑色素瘤临床试验中显示出显著的疗效。这一进展为该组合疗法未来的进一步研究和潜在应用奠定了基础。初步结果显示与历史对照组相比，BNT111与Libtayo联合治疗显著提高了总体反应率（ORR），并且这种提高具有统计学显著性。虽然次要终点（如无进展生存期和总体生存期）数据在主要分析时尚未成熟，研究团队计划继续跟踪这些数据，并在未来的医学会议上公布更详细的结果。BNT111诞生于BioNTech完全拥有的FixVac平台，该平台利用四种mRNA 编码的肿瘤相关抗原的固定组合，旨在触发针对表达一种或多种相应肿瘤抗原的癌细胞的先天性和肿瘤抗原特异性免疫反应。
与此同时，BioNTech 引进的产品也在稳步推进状态，其从映恩生物（DualityBio）引进的国HER ADC BNT323/DB-1303获得FDA突破性疗法认定，用于治疗在接受免疫检查点抑制剂治疗时或治疗后病情进展的晚期子宫内膜癌患者。BNT323/DB-1303在HER2阳性的晚期子宫内膜癌患者中进行的1/2期临床研究获得了令人鼓舞的初步数据，因此获得了这一资格认定，目前正在进行针对激素受体（HR）阳性和HER2低表达转移性乳腺癌患者3期临床研究（NCT06018337）。
BNT327/PM8002(PD-L1xVEGF)是BioNTech和普米斯合作开发的人源化抗PD-L1 VHH的抗VEGF-A抗体候选药物。BNT327/PM8002目前正在中国的几项2/3期研究中进行评估，以评估该候选药物作为单一疗法或在各种适应症下与化疗联合使用的有效性和安全性。
在个性化mRNA疫苗平台建设上，BioNTech正在建立一个规模化、AI驱动且以人为本的生物技术公司，采用AI加速药物设计和新药疫苗候选物开发，扩大高性能GPU集群，并开展量子计算研究。BioNTech通过收购InstaDeep和引入新的临床阶段候选药物加强AI能力。可能通过个性化疫苗消除多克隆残留病灶，产生长期影响；通过同时针对多个抗原实现多特异性活性。力求在多种情况下，包括突变负荷低和冷肿瘤类型的癌症，将个性化癌症疫苗引入辅助治疗阶段。
03 坚持做正确的事情
熟悉Moderna和BioNTech两家公司的朋友一定不会陌生，两家公司的成功并不是一蹴而就的，在成立后的数十年时间里都伴随着mRNA技术一直处于坐冷板凳默默无名的状态，无论对于创始人还是对于身后的投资者而言，压力都是巨大的。但也正因为疫情的到来，让Moderna和BioNTech迅速抓住机会声名鹊起。
目前全球医药依然处于资本寒冬状态，Moderna和BioNTech仍然是幸运的，因新冠疫苗积攒下来的大量资金让这两家公司可以继续大刀阔斧的投入产品研发，继续加速转型之路。尽管饱受质疑，但不可否认的是Moderna仍然已经又推出了一款商业化品种，且在进度上是全球第三，而BioNTech看上去似乎要在肿瘤领域死磕到底。两家公司面临的现实是一致的，那就是需要从一家纯粹的Biotech公司继续进化，时间尚属充裕，Moderna和BioNTech的思路依然是去做正确的事情。
参考来源：
1.Despite J&J’s exit, Big Pharma is closing in on a launch of the first RSV vax this year；
2.Pfizer, GSK and Moderna execs remain optimistic about RSV vaccines despite CDC blowback；
3.Moderna expects CDC to view its RSV vaccine as equal to rival shots；
4.同写意：Q2最惨玩家，Pharma梦碎了吗？
5.Can BioNTech sustain a post-COVID mRNA pipeline? Oncology is the next hope.
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