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       中国药物临床试验登记与信息公示平台近日公示，阿斯利康（AstraZeneca）在中国启动了一项国际多中心（含中国）3期临床研究，以评价AZD5305治疗转移性去势敏感性前列腺癌的有效性和安全性。公开资料显示，AZD5305（saruparib）是阿斯利康研发的一款第二代PARP抑制剂。

       Saruparib是阿斯利康在研的新一代PARP1特异性抑制剂，专门针对PARP1设计。由于不抑制PARP2的活性，该产品的毒性比其他PARP抑制剂低。临床前研究显示，与第一代PARP1/2抑制剂相比，它具有更好的耐受性，以及和靶点的结合力与疗效。

       Saruparib分子结构式（图片来源：PubChem）

       近日，在备受瞩目的美国癌症研究协会（AACR）2024年会上， Saruparib以其出色的临床数据引发了广泛关注。Saruparib作为新一代口服抑制剂，相较于传统药物，展现出了更高的安全性和疗效，为肿瘤治疗带来了新的希望。中期数据分析显示，saruparib在治疗同源重组修复（HRR）缺陷型晚期乳腺癌患者中显示出积极的客观缓解率和无进展生存期，近半数患者获得缓解。

       本次在2024年AACR年会上公布的一项多中心1/2期临床试验（PETRA），评估了Saruparib在306例既往接受过治疗的HRR缺陷型乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌患者中的安全性、耐受性及有效性。这些患者在HRR五个相关基因（BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C 或 RAD51D）中出现某一种突变。

       结果显示，在31例接受60mg剂量saruparib治疗的乳腺癌患者中，其客观缓解率（ORR）达48.4%，中位缓解持续时间（DOR）达7.3个月，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月。此外，活检获取的组织分析显示，Saruparib可抑制约90%的PARP活性。

       第一代PARP抑制剂遭遇瓶颈

       1963年人们首先发现了PARP酶，在此后的20年中不断深入研究，发现其能够有效抑制癌细胞。这也转变了卵巢癌的治疗模式，将生存获益提升到一个新的高度，堪称30年磨一剑的重磅药物。

       21世纪初，阿斯利康首先开始开发PARP抑制剂，其药物奥拉帕利（Lynparza）并于2014年成为首 个获批用于治疗具有BRCA突变的复发卵巢癌患者的PARP抑制剂。随后，卢卡帕利（Rubraca）、尼拉帕利（Zejula）以及他拉唑帕利（Talzenna）也相继获批。至今，FDA/NMPA已经批准了6种PARP抑制剂药物分别用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的治疗。在2020年ESMO年会上，更是将奥拉帕利推向了高潮。SOLO1研究5年随访结果惊艳世界，奥拉帕利组中位PFS达56个月，创下PARP抑制剂卵巢癌一线维持治疗“最长PFS”纪录。就在热烈讨论之际，FDA发出了灵魂疑问：它真的安全吗？

       国内外上市的PARP抑制剂

       图片来源：同写意Biotech

       2022年，Lynparza、Rubraca以及Zejula由于潜在增加死亡风险的可能性，在FDA审查之下，被先后撤销了卵巢癌其三线及三线以上治疗适应症的批准。一时间晚期卵巢癌末线几乎“全军覆灭”。

       2022年6月24日

       FDA撤回芦卡帕利适应症：用于治疗有害BRCA突变 (生殖细胞系和/或体细胞) 相关的晚期卵巢癌患者，这些患者既往接受过二线或二线以上的化疗。

       2022年8月26日

       FDA撤回奥拉帕利适应症：用于治疗有害或疑似有害生殖细胞系BRCA突变 (gBRCAm) 的晚期卵巢癌患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。

       2022年9月14日

       FDA撤回尼拉帕利适应症：用于治疗同源重组缺陷 (HRD) 阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。HRD阳性定义为存在有害或疑似有害的BRCA突变或基因组不稳定性，并且患者对最后一次铂类化疗有反应但6个月后疾病进展。

       2022年11月11日

       葛兰素史克 (GSK) 宣布撤回尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。经该调整后，尼拉帕利仅用于有害或疑似有害的生殖系BRCA突变 (gBRCAm) 的卵巢癌患者人群。

       到底安全性风险有多高？以Lynparza为例，III期研究SOLO3试验亚组分析发现，治疗组90名患者中有63人死亡，死亡率高达70%。与此同时，患者的中位生存时间也相对较短，仅为29.9月。受该试验影响，阿斯利康撤销了Lynparza用于治疗已接受过三种或多种治疗的gBRCAm晚期卵巢癌唏嘘的是，这项适应症正是Lynparza首批的第一个适应症。

       目前已上市的PARP抑制剂对PARP1和PARP2没有选择性，这是增加死亡率风险的根本原因。研究发现，PARP-2 的缺失会缩短小鼠红细胞寿命，从而导致慢性贫血，还会增加胰腺炎发生风险。所以高选择性 PARP-1 抑制剂不仅能够满足肿瘤治疗的要求，而且有助于减少对PARP-2抑制而产生的不良反应。

       新一代PARP1抑制剂：曙光初现

       PARP家族中PARP1和PARP2同源性最高，因此目前已上市或处于临床阶段的PARP抑制剂大多是非选择性PARP抑制剂，对PARP1和PARP2亚型都具有强效抑制作用，因此第一代PARP抑制剂存在一些明显缺点，如疗效有限、药物耐药性、剂量依赖性毒性和有限的患者群体等。为了解决这些问题，研发有选择性的第二代PARP抑制剂是非常有必要的。目前药企们对于高选择性PARP1抑制剂的开发热情高涨，除了已经进入3期临床的Saruparib，还有Nerviano 的NMS-P293、 AZ的AZD9574、恒瑞的HRS-1167等多款PARP1抑制剂也已进入1期临床，值得持续关注临床进展情况。

       第二代PARP1抑制剂竞争格局

       图片来源：药物发现进展杂评

       NMS-293

       NMS-P293是由NERVIANO Medical Sciences（NMS）研发的一种高选择性和脑渗透性 PARP1 抑制剂，不是外排蛋白PgP的底物，具有良好的BBB透过性，与PARP-2相比具有>200倍的选择性，抑制过氧化氢诱导的聚ADP-核糖（PAR）合成，IC50在个位数纳摩尔范围内，具有良好的ADME特性，导致携带BRCA突变乳腺癌异种移植物的小鼠完全肿瘤消退。

       2022年9月21日，NMS宣布与默沙东达成了一项包含期权的合作协议，以共同开发NMS-P293。根据当前协议，默沙东将向NMS支付高达6500万美元前期款项（预付款和期权行权费）。此外，NMS 将有资格获得开发、监管和商业里程碑付款以及分级销售提成。

       目前NMS-P293正处于临床I期开发阶段，与现有药物替莫唑胺（TMZ）联合用于治疗BRCA突变肿瘤患者和复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者。由于血脑屏障的存在和GBM的高度恶性，GBM的药物研发困难重重，临床需求高度未满足，NMS-P293可能为GBM的治疗带来新的希望。

       AZD9574

       AZD9574是由阿斯利康研发的另一款新型可透脑 PARP1 抑制剂，具有PARP1选择性、PARP1捕获特性和单分子高中枢神经系统穿透性三个关键特性。在2022 AACR中，阿斯利康首次披露了其药物发现过程及临床前数据。结果显示，AZD9574对PARP1的选择性相较于PARP2和PARP家族其他成员超过8000倍，无论HRR状态如何，AZD9574在所有测试细胞株内均可抑制PARP1活性，其 IC50范围在0.3-2nM。阿斯利康以乳腺癌脑转移的颅内异种移植模型评估了AZD9574的疗效，初步结果显示，3 mg/kg AZ9574对颅内病变的动物模型表现出了显著的肿瘤生长抑制作用，显著延长了荷瘤小鼠的生存期，有望为HRD+乳腺癌脑转移患者提供新的治疗方案。AZD9574目前处于Ⅰ期临床试验。

       HRS-1167

       HRS-1167（M9466）为恒瑞医药自主研发且具有知识产权的选择性、高活性、可口服的PARP1小分子抑制剂，属于第二代PARP抑制剂。与第一代PARP抑制剂相比，HRS-1167（M9466）对PARP1的选择性更高、亲和力更强，且可诱导DNA捕获。目前HRS-1167 已在国内开展了三项 I 期临床试验，分别探索单药以及与利福平联用治疗实体瘤患者的疗效还有联合ATR 抑制剂HRS2398治疗晚期实体瘤患者。去年 10 月，德国默克以潜在总金额高达 15 亿美元与恒瑞达成合作。默克将获得 HRS-1167 在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，及 HRS-1167在中国大陆与恒瑞共同商业化的选择权。

       参考来源

       1.Kunzah Jamal, Anna Staniszewska, et.al, Abstract 2609: AZD9574 is a novel, brain penetrant PARP-1 selective inhibitor with activity in an orthotopic, intracranial xenograft model with aberrant DNA repair, Cancer Res (2022) 82 (12_Supplement): 2609.

       2.Giuditta Illuzzi, Anna D Staniszewska, et.al, Preclinical Characterization of AZD5305, A Next-Generation, Highly Selective PARP1 Inhibitor and Trapper, Clin Cancer Res. 2022 Nov 1;28(21):4724-4736.