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银河娱乐网站网址大全官网平台 第一款IL-15药物获批上市,国内药企迎头赶上

热门推荐: 细胞因子 N-803 IL-15
作者:叶枫红  来源:叶枫红
  2024-04-26
4月22日,生物技术公司ImmunityBio宣布,其开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市。

IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市

       4月22日,生物技术公司ImmunityBio宣布,其开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市(商品名:Anktiva),用于与卡介苗(BCG)联用治疗对卡介苗不响应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)成年患者,这些患者伴或不伴有乳头状瘤。

       细胞因子赛道里程碑事件

       N-803是一款白细胞介素-15(IL-15)超级激动剂。IL-15是一种多效细胞因子,它可以和反应细胞上的IL-15受体(IL-15R)α亚基结合,具有促进T细胞、NK细胞(自然杀伤细胞)增殖与活化,诱导细胞毒性淋巴细胞(CTL)产生等作用,极大加强了药物的治疗效率。IL-15 与IL-5R 的特异性结合还可以激活JAK-STAT5信号转导分子,进而导致PI3K/Akt 和Ras/Raf/MAPK等多条信号通路的级联激活,最终发挥其生物学效应。

       而且IL-15并不会激活Treg细胞,理论上有着更小的临床副作用。鉴于这些因素,IL-15在肿瘤免疫治疗领域被赋予厚望。

       不过由于IL-15 较短的半衰期(在人体中小于1 小时)和严格的转录后调控,极大限制了IL-15的临床应用,药物研发困难重重。N-803是第一款获FDA批准上市的IL-15 激动剂。

       N-803苦尽甘来终获批

       从结构上说,N-803由IL-15突变体(IL-15 N72D)与IL-15受体α链和Fc受体构成。一方面,ImmunityBio引入Fc片段来延长N-803的半衰期,另一方面,对IL-15 N72D位点突变来增强其生物活性。其作用机制主要是通过与βγ T 细胞受体结合直接特异性刺激 CD8+ T 细胞和 NK 细胞,生成记忆 T 细胞,同时避免刺激调节性T细胞。与体内的天然、非复合IL-15相比,N-803具有更好的药代动力学特性、更长的淋巴组织存活时间和更强的抗肿瘤活性。

       在一项单组、多中心的II/III期临床试验中,招募了77例经尿道切除术后的BCG无应答、高风险NMIBC患者。结果显示,患者的完全缓解(CR)率为62%。此外,58%达成CR患者的缓解持续时间(DOR)≥12个月,40%达成CR患者的DOR≥24个月。

       基于此项研究,N-803获FDA批准用于与BCG联用,治疗对BCG无应答且伴有原位癌的NMIBC成年患者。NMIBC患者占所有膀胱癌患者的比例为75%-85%。目前,BCG是治疗这类患者的标准疗法,虽然有效,但是接受BCG治疗的患者的复发率和进展率很高。N-803的获批无疑具有重大意义。

       回首N-803的获批过程,并非一帆风顺。2022年5月,N-803首次向FDA递交BLA,用于与BCG联合治疗BCG不响应的NMIBC成年患者。但在2023年5月,因第三方合同制造商(CMC)存在缺陷,FDA拒绝了其上市申请,并提供了解决CMC问题的建议;并要求重新提交"疗效人群的反应持续时间",以及安全性数据。

       2023年10月,N-803重新提交了BLA申请,PDUFA日期为2024年4月23日。N-803的获批为布局IL-15赛道的药企增添了信心。

       国内IL-15研发进展

       根据公开信息,目前全球在研IL-15药物已进入临床的大约有90种,国内参与该布局的企业有恒瑞医药、博际生物、奥赛康等。

       SHR-1501是恒瑞研发的一款IL15-IL15Ra-Fc融合蛋白,通过IgG1的Fc区域来增加半衰期。恒瑞通过对IL15以及IL15Rα各进行了一个氨基酸突变,在两者之间领入了一个链间二硫键,增加IL15-IL15Rα结合的稳定性。

       2022年3月,恒瑞获NMPA批准开展一项SHR-1501单药或联合BCG治疗NMIBC的剂量递增和剂量拓展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

       博际生物的核心管线即是IL-15融合蛋白BJ-001。临床前数据表明 BJ-001具备在表达整合素的肿瘤组织中蓄积的能力,且具有良好的安全性、可以对NK细胞和CD8+T细胞进行刺激和扩增,同时BJ-001对Treg细胞无影响。BJ-001的这些临床前结果使其显示出Best-in-Class的特性。

       2019年,BJ-001在递交FDA后28天,就获批在美国开展临床试验,是IL-15领域的头部玩家。然而受到大环境和公司内部因素影响,博际生物陷入了困境。今年初,博际生物已申请公司破产清算。

       奥赛康的ASKG315是由其海外子公司Askgen自主研发的一种重组人IL-15前药-Fc融合蛋白,是细胞因子前药技术平台SmartKine孵化的第一个细胞因子类药物。

       ASKG315在正常的系统循环中主要以完整的前药形式存在,可在肿瘤微环境中则被定点激活,从而刺激NK细胞和T细胞的扩增和激活。2022年8月,ASKG315在国内获批临床,用于晚期恶性实体瘤的治疗。

       今年3月,复融生物的IL-15激动剂FL115获NMPA批准临床,拟开发治疗不可切除局部晚期或转移性实体瘤。

       IL-15于1994年被发现,一直被认为是一种具有极大潜力的肿瘤治疗分子。由于天然IL-15半衰期短、作用机制复杂,IL-15的研发一度进展缓慢,热度下降。此次N-803的获批,使得IL-15赛道再次风起。

       参考来源:

       1. https://firstwordpharma.com/story/5738548

       2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer

       3. Rosanne Spolski, et al. Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy. Nat Rev Immunol.

       

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