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       4月28日，康诺亚宣布其司普奇拜单抗治疗季节性过敏性鼻炎（SAR）的III期临床研究已完成双盲治疗期数据揭盲及统计分析，临床数据达到主要终点，同时NDA获CDE受理，有望成为第一个获批的SAR IL-4R抗体。

       4月29日，CDE官网显示，康诺亚开发的司普奇拜单抗注射液拟纳入优先审评，用于慢性鼻窦炎伴有鼻息肉。去年12月，司普奇拜单抗治疗成人中重度特应性皮炎的药品上市许可申请已获国家药品监督管理局受理，并纳入优先审评审批程序。

图片来源：CDE官网

       过敏性鼻炎是特应性个体接触过敏原后，主要由过敏原特异性IgE介导的鼻黏膜慢性非感染性I型变态反应，非IgE介导的机制及神经免疫失调也参与其中，包括多种炎症细胞(如Th2等)和细胞因子(如IL-4、IL13等)。根据《中国过敏性鼻炎诊疗指南》，我国成人AR患病率为17.6%。目前临床上对于过敏性鼻炎的主要治疗方案为抗组胺药物和激素，仍然存在巨大的未满足临床需求。司普奇拜单抗是全球首 个在过敏性鼻炎三期临床成功的IL-4R抗体，全球重磅药物IL-4Rα达必妥并未开发SAR适应症，如果司普奇拜单抗顺利获批此适应症，将拥有较长的市场独占期。

       司普奇拜单抗（CM310）是由康诺亚自主研发的一种高亲和力、人源化抗体，专门针对IL-4Rα。作为国产IL-4Rα抗体药物，它是第一个获得国家药监局批准进行临床试验的药物。该药也是国内第一个申报上市的IL-4R抗体药物，也是全球第二个。

       早在2021年，石药集团公司全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司与康诺亚生物医药科技（成都）有限公司订立协议，内容是关于司普奇拜单抗注射液（CM310）在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸系统疾病的独家授权开发及商业化的合作。

       IL-4Rα单抗潜力出色， 度普利尤单抗一枝独秀

       IL-4与IL-13是2型免疫通路中关键细胞因子，对下游诱导B细胞血清型转变进而产生IgE抗体具有重要作用。当IL-4与IL-13与对应受体后，能够激活下游的JAK-STAT通路，进而调节细胞的生长、分化与凋亡过程。两类受体复合物均拥有相同亚基IL-4R，其中I型受体由IL-4R与γ-链组成，仅能结合IL-4；2型受体由IL-4R与IL-13Rα结合，能够同时结合IL-4与IL-13。相较于IL-13的单靶点功能，靶向IL-4R的单抗能够同时阻断IL-4与IL-13两条通路，对于Th2细胞以及下游的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖均具有较好的抑制作用。

       图片来源：参考来源3

       现有的临床结果表明IL-4R单抗在治疗特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘领域均具有较好的临床疗效，多家企业已针对IL-4R进行产品布局，IL-4R靶点药物市场规模预计快速增加。根据Frost & Sullivan数据，2023年预计全球/中国IL-4R靶点药物市场规模预计分别达到98/3亿美元，预计2030年将分别达到287/41亿美元，2023-2030 CAGR达16.6%/44.7%，国内市场预计将快速放量。

       度普利尤单抗(Dupilumab)是目前唯一一款获批上市的IL-4R单抗，由赛诺菲与再生元合作研发。度普利尤获批的首 个适应症是特应性皮炎，但目前其已经可以治疗结节性痒疹、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性自发行荨麻疹以及哮喘等自身免疫疾病。2024年1月26日 FDA已批准度普利尤单抗新适应症，用于1至11岁嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）患者的治疗，度普利尤单抗是目前美国首 款也是唯一一款用于治疗这些患者的药物。适应症不断拓宽，意味着度普利尤的患者群体规模不断增长。正是在这个基础上，度普利尤销售额持续上涨。

       度普利尤单抗适应症研发进展

       图片来源：赛诺菲官网

       度普利尤单抗上市首年即实现销售额 2.51 亿美元，到 2022 年已猛涨至约 87.31 亿美元年销售额，在全球药品销售额 TOP 榜上稳坐前列；2023年度普利尤单抗全球收入增长33.49%，全球销售115.88亿美元，首次突破百亿美元，居2023年全球药物销售第五名；2024年Q1，再生元披露的度普利尤单抗全球销售额为30.77亿美元，同比增长24%；而随着度普利尤单抗即将迈进 COPD 这个广阔市场，很有可能将销售额天花板提高到 200 亿美元以上，进入下一代药王的角逐赛。

       国内药企纷纷进场

       在IL-4R靶点竞争上度普利尤单抗已经成为细分领域当之无愧的领跑选手，其销售峰值预估已经突破100亿美元。在广阔的蓝海市场上，全新布局的企业能否夺得新突破？后来者们拥有多少市场机会？

       值得一提的是，虽然度普利尤单抗是一款先发产品，但并非完 美无缺，也并非无法被超越。目前多款国产IL-4Rα单抗如司普奇拜单抗、康方的曼多奇单抗等在临床数据上也呈现出优于达必妥的潜力，这表明后来者仍有机会实现弯道超车。

       司普奇拜单抗治疗特应性皮炎的Ⅲ临床数据显示，司普奇拜单抗疗效最 好的一组患者仅在第43天时就有77.8%的特应性皮炎达到EASI-75（达必妥则是有57.3%的患者在第16周达到）， 有33.3%的患者达到IGA评分为0或1（达必妥有26.8%的患者达到），疗效略强于达必妥。

图片来源：康诺亚官网

       国内在研的IL-4Rα单抗已超过10款，其中研发进度最快的是康诺亚的司普奇拜单抗（国内已经申报上市）、另外还有多款处于Ⅲ期临床，包括智翔金泰的GR1802、三生国健的SSGJ-611、麦济生物的Comekibart，竞争环境激烈。特应性皮炎和哮喘仍是IL-4Rα抑制剂的主要战场，慢阻肺（COPD）、慢性鼻窦炎、结节性痒疹等适应症也在同步开展中。

       国内部分IL-4R单抗研发进展整理

       GR1802

       GR1802是一款由智翔金泰自主研发的重组全人源抗IL-4Rα单克隆抗体，作用靶点为IL-4Rα。GR1802注射液4个适应症处于临床试验阶段。其中、重度特应性皮炎适应证 II 期临床试验于 2023 年 8 月达到主要疗效终点，目前已正式启动该适应证 III 期临床试验；哮喘、慢性自发性荨麻疹及慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症目前均处于II期临床试验阶段。

       SSGJ-611

       SSGJ-611 是三生国健创新研发，拥有自主知识产权的人源化抗 IL-4Rα单克隆抗体，具有全新的氨基酸序列。SSGJ-611 能够通过特异性的结合 IL-4Rα，阻断 IL-4 和 IL-13 的信号传导，实现对免疫功能的调节，达到缓解特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等疾病的作用。2023年12月13日，三生国健宣布，SSGJ-611开展用于儿童及青少年（6周岁≤年龄<18周岁）中重度特应性皮炎临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。

       Comekibart

       Comekibart（MG-K10）是麦济生物开发的一种创新型抗IL-4Rα单抗药物，旨在治疗中重度特应性皮炎（AD）以及中重度哮喘等疾病。麦济生物2024年美国皮肤病学会（AAD）年会上以壁报形式展示了MG-K10的II期研究顶线数据。与安慰剂相比，所有MG-K10剂量组在治疗中度至重度AD方面都表现出有效改善；且300mg Q4W组改善幅度最大，第16周时主要疗效终点和各次要疗效终点指标较安慰剂组均有显著差异。且与其他抗IL-4Rα单克隆抗体相比，MG-K10的长半衰期特性支持每4周一次的长间隔的给药。

       IL-4Rα：下一站肿瘤？

       2023 年 12 月 6 日，来自美国西奈山医学院教授 Miriam Merad 的研究团队在 Nature 杂志发表了题为 An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis 的文章。

       这项研究揭示了在人类和小鼠 NSCLC 中，白细胞介素 4（IL-4）是肿瘤浸润单核细胞衍生的巨噬细胞表型的关键因子。IL-4 源自骨髓嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，通过转录方式调控免疫抑制性肿瘤促进骨髓细胞的发育。IL-4在骨髓中受到非小细胞肺癌（NSCLC）的"远程调控"，促进免疫抑制性髓系细胞的生成，这部分髓系细胞又会抑制抗击NSCLC的免疫应答。

       研究者设计了一项临床Ib/II期试验，评估度普利尤单抗与PD-1/L1抑制剂是否存在协同增效性。共有6名驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，在接受含PD-1/L1抑制剂的标准治疗（多数患者还同时接受化疗、放疗等治疗）且发生疾病进展后，加用了度普利尤单抗治疗；用药第4天时，患者血样中就可检测到多种促炎细胞因子和趋化因子的水平显著上升，提示免疫细胞被再度有效激活，肿瘤活检样本中也能观察到与此前实验敲除IL-4Rα相似的微环境重塑。

       从疗效评价来看，6例患者中有4例在度普利尤单抗治疗（3剂用药）不久后再度发生疾病进展，但有2例患者实现了较长时间的疾病控制，无进展生存期都超过6个月，其中1例患者在首次疗效评价时达到部分缓解（PR），并继续接受PD-1抑制剂维持治疗，至度普利尤单抗治疗后9个月时，PET影像学检查提示患者肿瘤几乎达到完全缓解（CR），这对晚期NSCLC患者实在难能可贵。

       研究者们目前已在开展后续的II期阶段研究，扩大样本量来作更权威的评估，如果度普利尤单抗+PD-1/L1抑制剂方案能取得成功，就意味着IL-4Rα单抗未来很可能入局肿瘤治疗领域，这不仅对晚期NSCLC治疗意义重大，还极有可能为IL-4Rα单抗在适应症"跨界"上提供一片广阔天地。

       参考来源

       1. CDE官网

       2. 各企业官网

       3. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan;15(1):35-50. doi: 10.1038/nrd4624.

       4. Lamarche N M, Hegde S, Park M D, et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis[J]. Nature, 2023.

       5. Maier B, Leader A M, Chen S T, et al. A conserved dendritic-cell regulatory program limits antitumour immunity[J]. Nature, 2020, 580(7802): 257-262.