近日（5月3日），CG Oncology宣布，其在研溶瘤病毒疗法cretostimogene（CG0070）单药在治疗对卡介苗治疗无应答、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的有效性和安全性III期研究数据显示，75.2%的患者实现了完全缓解（CR），29例患者维持完全缓解超过12个月。与NMIBC历史数据相比，该数据非常靓眼。

       乐普生物拥有CG0070在中国区的开发、制造及商业化的权益。凭借优异的临床数据，自2024年3月底至今，公司股价已实现翻倍。

       非肌层浸润性膀胱癌新发人数多，且缺少有效的治疗方案，晚期尿路上皮癌患者行根治性膀胱切除术后面临永 久佩戴集尿袋的窘境，这一市场存在巨大未满足的临床需求。

       存在巨大未满足的临床需求

       膀胱癌新发人数多，临床治疗迫切性强。膀胱癌是一种发生在膀胱内的恶性肿瘤，是全球发病率排名第十三的常见癌症，高发年龄为50-70岁，男性尿路上皮癌的发病率为女性的3-4倍。2020年，我国膀胱尿路上皮癌新发病例约7.7万人，预计到2025年将达到9.1万人，到2030年将达到10.6万人。晚期膀胱癌患者生活质量较差，行根治性膀胱切除术后患者须在腹壁做造口，永 久佩戴集尿袋，对正常的生活造成巨大的影响。鉴于膀胱癌发病人数多，且仍存在巨大未满足的临床需求，新药的研发可谓迫在眉睫。

       膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）两大类。非肌层浸润性膀胱癌包括膀胱的原位癌（Tis）、非浸润性乳头状癌（Ta），以及侵犯上皮下结缔组织的膀胱癌（T1），其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%。肌层浸润性膀胱癌是指侵犯浅肌层以上的膀胱癌。

       NMIBC的常规治疗是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），TURBT通过一个带有电切环和摄像头的器械，将膀胱内的肿瘤切除并送检。但由于NMIBC容易复发和进展，因此需要在术后使用辅助药物治疗。

       目前，最有效的辅助药物治疗为化疗及卡介苗（BCG）膀胱灌注。化疗包括术后即刻膀胱灌注化疗和术后维持膀胱化疗，尤其是对于中危及高危NMIBC患者，术后即刻灌注化疗后需要维持灌注化疗或BCG灌注治疗以降低肿瘤复发率。卡介苗灌注为将一种弱化的结核杆菌制剂注入膀胱内，刺激免疫系统对抗肿瘤细胞。但无论是化疗及卡介苗膀胱灌注，50%的患者均会在5年内发生肿瘤复发，肿瘤复发后患者的标准疗法是根治性膀胱切除术，根治性膀胱切除术使患者失去正常的储尿和排尿功能，严重影响患者的生活质量和心理健康。因此，对于化疗和BCG无应答NMIBC患者而言，新药的研发十分关键。

       二线疗法覆盖人群有限

       目前，全球仅批准三款可用于非肌层浸润性膀胱癌的二线疗法，分别是默沙东的K药、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin和ImmunityBio的N-803。其中，K药和Adstiladrin获批的适应症仅限于原位癌（CIS），但原位癌在NMIBC中占比仅10%，N-803于2024年4月上市，上市可谓一波三折。

       表1：NMIBC竞争格局

       数据来源：药智数据、药智头条整理

       （1）帕博利珠单抗：2020年1月8日，美国FDA批准Keytruda用于治疗卡介苗（BCG）治疗无反应、伴有或不伴有乳头状肿瘤，不适合或不接受膀胱切除术的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。

       该适应症的获批基于KEYNOTE-057研究，这是一项多中心、开放标签、单臂试验，入组对象为卡介苗（BCG）无应答、伴有或不伴有乳头状肿瘤，不适合或不接受膀胱切除术的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。入组患者的人群特征为：中位年龄73岁，44%的患者≥75岁；男性占84%；67%的白人；ECOG评分为0（73%）或1（27%）；基线高风险NMIBC疾病状态为持续性（27%）或复发性（73%）。试验结果表明，所有患者的CR为41%，中位DOR为16.2个月，DOR≥12个月的患者比例为46%。所有患者最常见的3~4级不良反应有：腹泻（2%）、尿路感染（2%）、关节痛（1.4%）、血尿（1.4%）、疲劳（0.7%）、皮疹（0.7%）、瘙痒（0.7%）。

       （2）Adstiladrin是一种基于腺病毒载体的新型基因疗法，每三个月给药一次，通过导尿管注入患者膀胱，载体进入膀胱壁细胞，导致细胞分泌大量可对抗癌症的干扰素-2b蛋白。这种新型基因疗法将患者自身的膀胱壁细胞转变为干扰素微工厂，从而增强人体对癌症的天然防御能力。

       2022年12月16日，Ferring Pharmaceuticals宣布，FDA已批准基因疗法Adstiladrin上市，用于治疗卡介苗（BCG）无响应的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，这些患者伴有原位癌（CIS），可能携带或不携带状肿瘤。

       FDA的批准是基于III期临床试验积极结果。该研究共纳入157例患者，其中98例原位癌患者伴有/不伴有高级别Ta或T1(CISTa/T1)。经过3个月1次Adstiladrin治疗后，有51%（50/98）患者实现了完全缓解（CR）；在达到初始CR的患者中，有46%（23/50）在12个月时继续保持无高级别复发状态。研究中观察到的最常见的不良事件（AE）为：滴注部位分泌物（33%)、疲劳 (24%)、膀胱痉挛（20%)、尿急（19%）和血尿（17%）等。因AE导致的停药率为 1.9%。

       （3）N-803是一种新型的IL-15超激动剂复合物，由Immunity Bio研发。N-803通过与β链 - γT细胞受体结合直接刺激CD8+ T细胞和NK细胞，同时避免刺激T调节细胞（T调节细胞）。2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，FDA已批准Anktiva（N-803）联合卡介苗（BCG），用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳头状瘤患者。

       N-803的BLA基于一项名为QUILT 3032的II/III期试验，该临床试验在BCG无反应的高级别NMIBC患者中使用膀胱内BCG + N-803。在2022年泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的该试验数据表明，在先前治疗失败的患者中，71%的患者达到了完全缓解（CR)，中位缓解持续时间为26.6个月。此外，治疗使膀胱切除术避免率为91%，24个月膀胱癌总生存率为100%。也没有报告严重的不良反应。

       但N-803的上市可谓一波三折。2023年5月11日，ImmunityBio表示，该公司IL-15超级激动剂Anktiva（N-803）与卡介苗联合治疗膀胱癌的上市申请被美国FDA拒绝批准。此次拒批主要是由于FDA在对其第三方合同制造商进行许可前检查时发现了缺陷。最终，于2024年4月，N-803解决了工艺问题后，终获FDA的批准。

       非肌层浸润性膀胱癌潜力药物

       多款非肌层浸润性膀胱癌药物处于临床三期，包括乐普生物引进的CG0070，亚虹医药的APL-1202等，均具有BIC药物的潜力。

       （1）CG0070是由CG Oncolog开发出的溶瘤病毒治疗癌症药物，是一种经过基因修饰的5型腺病毒（Ad5），联合免疫疗法具有BIC的潜力。修饰后，它包括癌症选择性启动子E2F-1和免疫细胞刺激因子GM-CSF基因，能够选择性地在Rb调控有缺陷的肿瘤细胞中复制并破裂肿瘤细胞。癌细胞破裂后，会释放出肿瘤原抗原和随病毒一起表达的GM-CSF，从而激发全身性抗肿瘤免疫应答。GM-CSF可以活化树突状细胞（DC），DC细胞能识别肿瘤抗原，并将其转递给细胞毒性和辅助性T细胞，从而促进它们的成熟。然后，这些T细胞会在全身内环流，去识别并攻击残存的肿瘤细胞。

       CG0070正在对无法接受卡介苗（BCG）治疗的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者进行第三期临床试验BOND-003。5月3日，CG Oncology宣布，其在研溶瘤病毒疗法cretostimogene（CG0070）单药在治疗对卡介苗治疗无应答、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的有效性和安全性III期研究数据显示，75.2%的患者实现了完全缓解（CR），29例患者维持完全缓解超过12个月。

       乐普生物拥有CG0070在中国区的开发、制造及商业化的权益。2021年3月，CG0070注射液IND申请获得CDE受理，适应症为卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌。

       （2）APL-1202是国际上首 个进入关键性/Ⅲ期临床试验的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）口服靶向治疗药物，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。

       APL-1202治疗化疗灌注复发的高危NMIBC的2期临床试验展现出良好的效果。结果表明，经APL-1202治疗后患者的12个月无复发率为51.3%，显著高于化疗灌注药物的35%无复发率的历史研究数据。另外，经APL-1202治疗后患者的中位无复发生存期（mRFS）大于15个月，在12个月内无受试者进展为肌层浸润性膀胱癌。

       然而，APL-1202最终折戟于三期临床研究。2024年2月4日，亚虹医药宣布，旗下核心在研产品APL-1202与化疗灌注联用二线治疗中高危“非肌层浸润性膀胱癌”（NMIBC）的临床研究未达到主要研究终点，决定终止APL-1202与化疗灌注联用在NMIBC治疗上的进一步开发。

       尽管二线NMIBC研发失败，公司持续探索APL-1202联合PD-1新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌。2023年，公司宣布APL-1202联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌Ⅱ期临床试验期中分析结果积极，pCR率相较于替雷利珠单抗单药治疗组大幅提升。APL-1202联合替雷利珠单抗预计将于2024年第三季度读出Ⅱ期试验的顶线数据。

       小 结

       NMIBC在膀胱癌中占比达70%，具有易侵袭、易复发、易耐药、多中心等特性。目前对于NMIBC的治疗手段非常有限且复发率高，在BCG无效/复发情况下，推荐的治疗方案为根治性膀胱切除术，随后患者将终生携带尿袋。因此，对于化疗/卡介苗（BCG）无效/复发的NMIBC患者而言，亟待新的治疗方案。

       目前，全球批准了三款用于卡介苗（BCG）无效/复发的NMIBC的药物，分别为帕博利珠单抗、Adstiladrin及N-803。聚焦国内，乐普生物引进了CG0070，联合帕博利珠单抗CR率达85%，具有潜在BIC的潜力。亚虹医药的APL-1202二线NMIBC适应症折戟，目前公司将研发聚焦于一线NMIBC适应症及联合PD-1新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌，期待后续优异的临床数据。