银河娱乐网站网址大全注册开户 ER+乳腺癌耐药的希望之光：PROTAC

       乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，其中雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌的75%。目前临床上可用的直接调节ER的药物包括拮抗剂（SERM）和降解剂（SERD）等，但都不可避免地会出现耐药。PROTAC的出现，为解决ER+乳腺癌耐药难题提供了一种思路。

       ER+乳腺癌治疗策略

       ER是配体依赖的转录调节因子，雌激素可通过与ER特异性结合发挥作用。研究表明，ER高度参与内分泌活动，在乳腺和子宫中起着至关重要的作用。目前发现ER主要有两种亚型；ERα和ERβ，其中ERα在正常乳腺上皮中的表达率不超过10％，但在乳腺肿瘤中约占50%~80%。ERβ的表达主要与人类乳腺肿瘤中细胞增殖标志物Ki67和细胞周期蛋白A升高有关，ERβ的水平在正常乳腺组织中较高，并且随着肿瘤的发展而降低。雌激素通过与ER结合，刺激受体调节下的转录，进而促进肿瘤细胞的生长和增殖。

       目前，抑制ER信号通路的疗法主要有三类：芳香化酶抑制剂，选择性ER调节剂和选择性ER下调剂。

       芳香化酶抑制剂可阻断雄激素转化为雌激素，将抑制绝经后女性体内90%以上残留的雌激素。代表药物有来曲唑、依西美坦等。选择性ER调节剂通过与雌激素受体形成稳定的复合物，从而使肿瘤细胞的生长受到抑制。代表药物有他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬。选择性ER下调剂（SERDS）则是通过下调ER水平和活性，全面抑制ER信号通路，代表药物为氟维司群。

       尽管以上药物临床疗效良好，但耐药问题一直亟待解决。近年来，随着生物技术的发展，多个新型ER靶点药物涌现，其中被受追捧的PROTAC技术在ER+乳腺癌领域展现出无限的治疗潜力。

       各大药企竞逐的目标：PROTAC技术

       PROTAC，全称为蛋白降解靶向嵌合体，该技术是在2001年由加州理工大学的Raymond J. Deshaies和耶鲁大学的Craig M. Crews提出的，从理论到实践不过20多年。作为一种创新的小分子药物形式，PROTAC能够通过特殊的机制来选择性地降解致病蛋白。其机制简单来说是通过将目标蛋白招募到E3泛素连接酶上进行泛素化修饰，进而使其通过细胞的蛋白酶体途径被降解。

       与当前很多药物是通过抑制致病蛋白来达到治疗疾病的目的不同，PROTAC技术的目的是降解致病蛋白。与传统的针对蛋白激酶活性位点的小分子不同，PROTAC的靶蛋白可以是没有明显活性位点的蛋白质，使其能够作用在以往被认为“不可成药”的蛋白上，也就是说PROTAC技术可以将“不可成药”靶点变成“可成药”靶点；而且PROTAC以清除致癌蛋白为目标，因此可以从根源治疗疾病。目前，PROTAC技术已成为各大药企追逐的目标。

       已进入临床阶段的ER PROTAC

       在乳腺癌领域，ARV-471是第一个进入临床期研发阶段的PROTAC药物。ARV-471由PROTAC技术先驱公司Arvinas研发，可靶向并降解ERα。临床前研究显示，与氟维司群相比，ARV-471能诱导更大程度的ER降解，对ESR1突变也更敏感。Ⅰ期试验结果显示，ARV-471的临床获益率达42%，同时耐受性良好，无三级及以上不良反应，有望成为同类药物中疗效最好的品种。

       冰洲石生物的AC0682是一款口服ER PROTAC，能够高效、选择性的结合并降解ERα。2022年4月，AC0682的新药研究申请获得NMPA批件；2022年10月， AC0682用于治疗ER+乳腺癌的I期研究完成首例患者给药。

       恒瑞医药的ER PROTAC产品HRS-1358于2022年11月获批临床试验。除此之外，还有多款ER PROTAC处在临床前，包括阿斯利康、SKBiopharma、海创药业等。

       对于ER+乳腺癌患者，内分泌治疗是目前首选策略，且目前主要治疗药物是氟维司群，但氟维司群在临床应用中也出现了耐药，且其肌肉注射的给药方式也造成了较低的生物利用度和较低血浆暴露量。另外SERD分子在治疗过程中只能实现ER蛋白的部分降解。因此，迫切需要新的药物来靶向ER。目前ER PROTAC仍处于早期阶段，但不妨碍未来将为ER+转移性乳腺癌患者提供一种全新的治疗策略。

       参考资料：

       1.Systemic Therapy for Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020;383:2557-70.DOI: 10.1056/NEJMra1307118.

       2.Hitisha K. Patel, et al. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics Volume 186, June 2018, Pages 1-24.

       3.Nalawansha DA, Crews CM. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine.Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014.