今年以来，信达生物可谓风头正劲，在各大医学大会上频频亮相重磅数据，叠加不久的将来GLP-1玛仕度肽就要获批，各大BD品种也即将落地......

       剑指医药“二哥”宝座，信达生物大招频发。

     踩中风口

       国产GLP-1日趋白热化，随着6月25日司美格鲁肽减重适应症在国内获批，为GLP-1赛道再添柴，据药智数据统计，国内已有超百款GLP-1类药物进入临床试验阶段。

       这其中，信达生物的玛仕度肽最为亮眼，其减重适应症NDA已于今年2月提交。

       近日在2024美国糖尿病协会（ADA）大会上，信达生物汇报了玛仕度肽首个III期临床研究之后，市场的期待更趋于热烈。

       以重磅进展摘要（1857-LB）的形式发表的GLORY-1临床研究共纳入610例中国超重（BMI≥24 kg/m2）伴有至少一种体重相关合并症或肥胖（BMI≥28 kg/m2）受试者，按1：1：1随机接受玛仕度肽4 mg、玛仕度肽6 mg或安慰剂治疗。

       研究结果显示，4mg/6mg剂量组在32周体重较基线分别下降10.54%、13%；48周时4mg/6mg剂量组体重较基线分别下降11.3%、14.31%。

  GLORY-1临床数据

       图片来源：信达生物官网

       此外，肝脏脂肪降低数据也表现亮眼。48周治疗后，4mg/6mg剂量组分别有76%/77.3%实现肝脏脂肪正常化；4mg/6mg剂量组有80%/95.5%受试者实现肝脏脂肪含量（LFC）较基线时降低至少30%，76%/90%受试者实现LFC较基线时降低至少50%。

       基于该亮眼疗效，信达生物已公布MASH将是未来一大适应症拓展方向。

       GLORY-1临床数据

       图片来源：信达生物官网

       目前，信达生物计划于2024年根据DREAMS-1及DREAMS-2的临床结果递交玛仕度肽治疗2型糖尿病的第二项NDA；已启动GLORY-2研究，旨在探索更高BMI基线水平的肥胖患者中探索高剂量9mg玛仕度肽的疗效和安全性；另一项DREAMS-3研究也在进行中，旨在合并肥胖的T2D患者中对比玛仕度肽和司美格鲁肽的效果；针对中国肥胖青少年的I期临床即将开展。

       然而，信达生物整个研发管线之中，玛仕度肽也仅能作为其中较为优秀的潜在重磅而已，其研发管线之优秀可以想象。目前，信达生物共有10个商业化产品，3个品种在国家药监局审评中，5个品种进入Ⅲ期或关键性临床研究，另外还有18个分子进入早期临床研究。

 IO+ADC，火力全开

       作为少数兼具IO和ADC领域领先研发能力的Biotech，信达生物在肿瘤治疗的下一代创新中具备独特的竞争优势。

       自PD-1信迪利单抗上市以来，信达生物以其为核心逐步形成专科系统性产品布局，目前已有8个产品实现商业化，包括6个新药和2个生物类似药，覆盖肺癌、消化道肿瘤、血液瘤等患病人群较大的瘤种。

       两个新药IBI351(KRAS-G12C)和IBI344（ROS1/TRK）的上市申请已于2023年11月获得国家药监局受理。

       IBI351(氟泽雷塞)是一款特异性共价不可逆的KRAS-G12C抑制剂，于2021年9月从劲方药业获得其大中华区权益，是中国首个递交NDA的KRAS-G12C抑制剂，提交上市申请的首个适应症为治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS-G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

       目前全球KRAS-G12C同靶点药物仅有Sotorasib及Adagrasib于美国获批，国内用药尚为空白，从国内同靶点药物竞争格局来看，IBI-351先发优势明显。

       国内KRAS-G12C抑制剂研发进度

       数据来源：药智数据

       IBI344（他雷替尼）是信达生物从葆元医药引进的新一代ROS1-TKI，提交NDA的适应症为用于治疗经ROS1-TKI治疗失败的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者；2024年3月，一线治疗上述适应症的NDA也被受理。

       作为肺癌驱动基因，ROS1已经被证实为非常有潜力的NSCLC治疗靶点。

       在ELCC 2023年会公布的TRUST-I研究期中分析结果显示：在67例先前未经ROS1-TKI治疗的ROS1+NSCLC患者中，cORR为92.5%；38例经克唑替尼治ROS1+NSCLC患者中，cORR为52.6%，mPFS为9.8个月；在12例脑转移患者中，ORR为91.7%，DCR为100%。

       在发挥IO+ADC双项优势上，信达生物今年以来也取得了诸多令人鼓舞的重要进展。

       2024年3月，信达生物启动了IBI310(CTLA-4)联合信迪利单抗用于结肠癌新辅助疗法的III期试验；2024年4月，递交了信迪利单抗联合呋喹替尼治疗子宫内膜癌的sNDA。同时，还在探索IBI343(CLDN 18.2 ADC)分别联合信迪利单抗在治疗一线胃或胃食管交界处腺癌（GC）和雷莫西尤单抗在治疗二线 GC的PoC研究，以及通过与轩竹生物、荣昌生物等合作伙伴的临床试验合作，探索信迪利单抗联合不同ADC（靶向HER-2、c-Met及MSLN等）治疗实体瘤。

       IBI343是信达生物的王牌ADC项目，差异化设计使IBI343具有Best-in-class潜力。

       IBI343毒素为TOP1I，采用定点偶联技术，稳定均一且DAR值为4，并在动物实验中表现出比αCLND18.2-Dxd潜在更强的抑瘤活性。抗体部分使用全人源化、具有高效内吞性的αCLND18.2单抗，同时利用Fc silent技术改造单抗来避免非特异性摄取。目前，IBI343正在澳大利亚和中国同步开展IBI343治疗晚期实体瘤的I期临床。

       IBI343差异化设计分子结构

       图片来源：信达生物

       此外，信达生物正在推进多款具有全球创新潜力的双抗、多抗及ADC的PoC或早期临床研究，如下一代IO药物IBI363(PD-1/IL-2)已在研究中观察到初步PoC结果，用于治疗IO耐药及不响应瘤种。

       信达生物自主研发的潜在First-in-class新药PD-1/IL-2双抗融合蛋白IBI363，其IL-2部分采用α偏向设计，提高疗效的同时降低IL-2相关毒性，通过同时阻断PD-1/PD-L1通路并激活IL-2通路，更加精确、有效实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活，并在PD-1耐药和转移模型中表现出良好的抗肿瘤活性。

       信达生物计划于2024年在美国启动IBI363的临床II期临床试验。

       信达生物肿瘤管线

       图片来源：信达生物官网

       除了以上的潜在重磅项目，信达生物肿瘤方面的早期项目还包括IBI389(CLDN18.2/CD3)、IBI334(EGFR/B7H3)、IBI3003(GPRC5D/BCMA/CD3)、IBI3001(EGFR/B7H3 ADC)、IBI130(TROP2 ADC)、IBI133(HER3 ADC)等。

       步入收获期

       在非肿瘤管线方面，除了上文的玛仕度肽外，信达生物首个创新药IBI306(PCSK9)于2023年8月获批上市，另有4款处于注册临床阶段。其中，IBI112是首个进入III期临床的国产IL-23p19单抗；自主研发的IBI302是全球首个眼用VEGF/C双抗；IBI311是国内唯一处于临床III期研究阶段的IGF-1R单抗。

       另外，License-in的痛风新药IBI128(XOI)，针对高血压的siRNA药物SGB-3908也看点十足。

       信达生物的非肿瘤管线

       图片来源：信达生物官网

       5月底，信达生物宣布其自主研发的重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体注射液匹康奇拜单抗（IBI112）在中国中重度斑块状银屑病受试者中开展的Ⅲ期临床研究（CLEAR-1）中达成主要终点和所有关键次要终点。

       CLEAR-1是目前本靶点全球唯一一个首要研究终点（16周PASI90）突破80%的银屑病III期注册临床研究。研究结果显示，第16周时，匹康奇拜单抗合计组PASI 90和sPGA 0／1分的受试者比例分别达到80.3%和93.5%；第52周时，200 mg组PASI 90和sPGA 0/1分别维持在84.9%及85.9%。

       优异的临床数据显示了匹康奇拜单抗在短期内起效明显、疗效强劲的同类最佳潜质，预计信达生物将很快提交匹康奇拜单抗的NDA。

       国内IL-23p19单抗研发进度

       数据来源：药智数据

       在眼科方面，信达生物布局多款在研新药，其中IBI311(IGF-1R)及IBI302(VEGF/C)已进入III期，IBI324(VEGF-A/ANG-2)及IBI333(VEGF-C/VEGF-A)尚处于早期阶段。

       甲状腺眼病(TED)是甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病，发病率居于成人眼眶疾病首位。我国目前约有700万甲状腺相关眼病患者，大约3%-5%的患者病情严重，伴有剧烈疼痛、炎症和威胁视力的角膜溃疡或压迫性视神经病变。

       IBI311是首个治疗TED的国产抗IGF-1R单克隆抗体，今年2月，信达生物公布了IBI311的临床研究结果。

       研究结果显示：第24周时，IBI311组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为85.8%和3.8%，两组差异为81.9%。此外，研究的关键次要研究终点如研究眼的眼球总体应答率、研究眼临床活动性评分(CAS)为0或1的受试者百分比、研究眼的眼球突出度较基线的改变等均顺利达成，IBI311对上述指标的改善均显著优于安慰剂组。

       在年龄相关性黄斑变性（AMD）疾病方面，信达生物布局有IBI302。

       IBI302是一种靶向VEGF和C3b/C4b的双特异性融合蛋白，可以通过同时抑制VEGF介导的血管生成和补体通路发挥疗效。与抗VEGF单一疗法比，IBI302可通过额外抑制补体级联以及抑制巨噬细胞浸润和M2巨噬细胞极化显示出更优的疗效。

       2023年10月，IBI302治疗nAMD的III期临床研究（STAR）已完成首例受试者给药。作为全球首个靶向VEGF和补体的双特异性融合蛋白，IBI302非常值得期待。

       IBI302部分临床数据

       图片来源：信达生物官网

       在治疗痛风方面，信达生物从LG化学引进新药Tigulixostat（IBI128），这是一款黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），可以通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成。与IBI128同靶点药物非布司他是国内降尿酸一线治疗的主要用药，但非布司他可能会增加心血管相关死亡风险而被FDA加了黑框警告，IBI128作为新一代XOI有望解决高尿酸/痛风领域未被满足的临床需求。

       目前IBI128在海外已启动了两项国际多中心Ⅲ期临床研究，在国内尚处于IND阶段。

       在治疗高血压方面，从圣因生物License-in的治疗高血压的小核酸（siRNA）药物SGB-3908临床试验申请已于7月8日获批。

       作为超前沿项目，SGB-3908采用的新一代siRNA药物平台技术，临床前实验数据显示，SGB-3908能使高血压食蟹猴血清中AGT蛋白及相关生物标志物（ANG I、ANG II）显著下降，达到明显的降血压作用，作用效果持久，且未观察到低血压等安全性问题。

       全球范围内看，SGB-3908目前处于AGT靶点siRNA药物的研发进展的第一梯队。

   结语

       港股市场长期的低迷，无法全部体现当前中国Biotech的价值，复宏汉霖已经深刻地意识到这一点，并坚定地开启了私有化退市进程，未来可能会寻求溢价较高的A股市场或美股市场。信达生物或许也到了该考虑这个选项的时候了，随着未来两三年内管线开始进入收获期，信达生物有资格得到更多的肯定。

 参考资料：

       1.信达生物官网、公告、年报等

       2.广发证券、西南证券、海通国际研报等

       3.《减亏10亿元但大单品PD-1遭“围猎”信达生物又瞄上减重赛道》，北京商报，2024-03-21

       4.《瞄准甲状腺眼病蓝海，信达生物IBI311三期临床研究达成主要终点，将递交新药上市申请》，金融界，2024-02-20