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热门推荐: 顺铂类前药 放疗 ADC
来源:生物世界
2024-07-25
研究团队结合两个课题组的专长,从临床问题出发,发展出放疗在肿瘤中特异性激活Pt(IV)化疗前药的精准化疗技术,为临床放疗与化疗联合使用提供了“1+1>2”的转化方式。同时,该策略被应用于设计新一代抗体偶联药物(ADC)连接子,提出了解决脱靶毒性与耐药逃逸等问题的新方法。
       2024年7月18日,北京大学、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室刘志博团队与南京大学郭子建团队合作,在 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为:Radiotherapy-triggered reduction of platinum-based chemotherapeutic prodrugs in tumours 的研究论文。
       刘志博教授团队致力于放射性药物与放疗响应药物的研究,开发了放疗特异性响应的前药。郭子建教授团队致力于生物无机化学的研究,开发了新型含铂、金、铱等抗癌药物。
       研究团队结合两个课题组的专长,从临床问题出发,发展出放疗在肿瘤中特异性激活Pt(IV)化疗前药的精准化疗技术,为临床放疗与化疗联合使用提供了“1+1>2”的转化方式。同时,该策略被应用于设计新一代抗体偶联药物(ADC)连接子,提出了解决脱靶毒性与耐药逃逸等问题的新方法。
Radiotherapy-triggered reduction of platinum-based chemotherapeutic prodrugs in tumours研究论文
       中国每年因癌症而死亡的人数高达250万,是70岁以下人群的首要死因。在癌症治疗时,患者通常需要接受放化疗联合治疗,其中放疗联合铂药更是一线治疗的常用手段。然而,铂药的系统毒性,与肿瘤辐射抵抗等因素已成为制约临床放化疗发展的关键问题。为解决这一临床中的实际问题,同时受到金属离子和配合物可以被高能射线下还原所启发,研究者提出并验证了Pt(IV)配合物经X射线还原可以释放出两个轴向配体,并形成Pt(II)配合物,且此反应迅速且高效。
金属离子和金属配合物可以广泛被临床相关剂量的X射线还原

金属离子和金属配合物可以广泛被临床相关剂量的X射线还原

       研究团队利用Pt(IV)前药被X射线激活释放Pt(II)抗癌药的化学性质,设计并研究出低毒性和良好药代动力学的前药oxaliPt(IV)-(OAc)2用于铂药适用的癌症治疗。OxaliPt(IV)-(OAc)2联合X射线治疗对肿瘤抑制效果,显著优于临床使用的Pt(II)药物联合X射线治疗,却没有增加副作用。
放疗激活Pt(IV)前药释放Pt(II)抗癌药物实现了对肿瘤的治疗

放疗激活Pt(IV)前药释放Pt(II)抗癌药物实现了对肿瘤的治疗

       2023年,中国新增了140条ADC的临床管线,然而其毒性和耐药性等严峻挑战依然普遍存在,仍然需要增强ADC的稳定性并提高毒素载荷利用率。研究团队基于Pt(IV)配合物在X射线照射下释放两个轴向配体的特性,设计了以Pt(IV)为连接子的ADC。研究表明,oxaliPt(IV)-ADC在肿瘤处稳定,并可通过放疗激活释放有效载荷。OxaliPt(IV)-ADC联合X射线在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长,且未表现出明显副作用。
放疗激活以Pt(IV)为连接子的ADC,实现了肿瘤的抑制

放疗激活以Pt(IV)为连接子的ADC,实现了肿瘤的抑制

       该研究立足于临床问题,采用常见的放疗方式,有效解决了广泛使用的临床化疗药物——铂类药物的毒副作用,并提升了治疗效果,实现了减毒增效的临床目标。传统Pt(IV)前药与放疗相结合的治疗方案在临床中意义重大,实施难度低,阻力小,具有快速进入临床应用的潜力。在迅速发展的ADC领域,Pt(IV)连接子作为新一代更精准、更稳定的条件激活连接子,使得Pt(IV)连接子ADC在利用成熟抗体模块与载荷模块的同时,能够瞄准新适应症和差异化靶点。

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