银河娱乐网站网址大全app下载中心 斑秃新药获批之后，还有这些靶点未来可期

       7月25日，印度药企太阳制药（Sun Pharmaceuticals）宣布，FDA批准其Leqselvi（deuruxolitinib，氘代芦可替尼）8mg片剂上市，用于成人中重度斑秃的治疗。

       Deuruxolitinib最初由氘代药物研发公司Concert Pharmaceuticals开发，是一款口服JAK1/JAK2抑制剂，也是一种氘代鲁索替尼（ruxolitinib）类似物，ruxolitinib作为一种JAK1/2抑制剂，已获FDA批准（商品名为Jakafi），用于血液疾病的治疗。

       经过氘代修饰后，deuruxolitinib加强和延长了药效、减轻了毒副作用等，FDA曾经授予deuruxolitinib治疗斑秃的快速通道资格和突破性疗法认定。2023年3月，Sun Pharmaceuticals 以5.76亿美元的总交易额收购Concert Pharmaceuticals，并获得Deuruxolitinib的所有权益。

       此次FDA批准，主要基于THRIVE-AA1和THRIVE-AA2两项III期研究。THRIVE-AA1纳入了706例18-65岁中重度斑秃患者，所有患者平均基线SALT（脱发严重程度评估工具，评分越高，脱发越严重）评分为85.9分，相当于平均头皮毛发覆盖率低于15%。这些患者被随机分配接受8 mg每日两次或12 mg每日两次的deuruxolitinib或安慰剂治疗，总计24周。

       结果显示，8mg和12mg剂量组SALT评分≤20分的患者比例分别为29.6%和41.5%，而安慰剂组这一比例仅为0.8%。

       在THRIVE-AA2研究中，纳入517例18-65岁中重度斑秃患者，患者的基线SALT评分为87.9分。结果显示，8mg和12mg剂量组SALT评分≤20分的患者比例分别为33.0%和38.3%，而安慰剂组这一比例仅为0.8%。

       以上结果表明，与安慰剂相比，接受deuruxolitinib治疗的患者在24周时头皮毛发再生有显著的改善，且未出现疗效平台期，证明deuruxolitinib在治疗重度斑秃患者中的优秀疗效和潜在的长期收益。

       斑秃新药研发现状

       斑秃（AA）是一种突然发生的自限性、非瘢痕性脱发。临床表现为圆形或椭圆形、边界清楚的斑状脱发。严重者可致整个头皮，甚至全身无毛发生长。

       目前斑秃的发病机制尚不明确，主要认为是免疫系统攻击毛囊、免疫基因异常、免疫细胞和微生态失衡所致。传统的治疗药物包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司、外用致敏剂、外用刺激剂和血管扩张剂米诺地尔等。但部分患者疗效不佳，尤其是中重度斑秃患者。

       近年来的研究发现，JAK-STAT信号通路介导的γ干扰素（interferon-gamma，IFN-γ）风暴在斑秃的发病中发挥重要作用。JAK是一组在免疫系统中起重要作用的酶，抑制JAK有助于治疗某些免疫介导的疾病。因此，JAK抑制剂成为治疗斑秃的一个有吸引力的选择。

       2022年6月，FDA批准了首款用于治疗斑秃的JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant），由礼来和Incyte公司联合开发。2023年3月，巴瑞替尼被NMPA批准，用于治疗成人重度斑秃。巴瑞替尼是首款获FDA批准用于治疗斑秃的系统性疗法。

       2023年，辉瑞开发的双激酶抑制剂利特昔替尼（ritlecitinib，Litfulo）获FDA批准，用以治疗12岁以上严重斑秃患者。ritlecitinib是酪氨酸激酶TEC家族和JAK3的双重抑制剂。

       在关键性IIb/III期ALLEGRO研究中，纳入了718例12岁及以上斑秃患者，入组患者头皮脱发≥50%。研究中患者随机分配接受ritlecitinib 50mg或30mg、安慰剂治疗。

       结果显示，治疗24周后，与安慰剂相比，2种剂量ritlecitinib（50mg，30mg）达到了改善头皮毛发再生的主要疗效终点：与安慰剂组相比，有显著更高比例的患者实现头皮脱发≤20%。

       Ritlecitinib是FDA首次批准用于重度斑秃青少年（12+）的治疗药物。2023年10月，Ritlecitinib于欧盟和中国获批。

       “秃围”之战，即将打响

       虽然获批药物有限，但在斑秃领域，临床上有很多在研治疗药物。涉及靶点除了JAK外，还有OX40、S1P受体等。

       OX40 是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达于活化的T细胞表面，与配体OX40L结合后激活下游免疫应答，促进T细胞存活、分化及免疫应答。目前，OX40/OX40L拮抗剂主要开发用于治疗自身免疫疾病，他们通过阻断OX40 和OX40L的结合，抑制自免疾病中过度活化的免疫反应。

       国内创响生物的IMG-007是一款非耗竭性抗OX40单克隆抗体，以独特的方式靶向OX40受体，半衰期长，具有BIC潜力。目前，IMG-007在斑秃患者中的IIa期临床试验已完成患者入组，预计在2024年第4季度获得II期临床顶线结果。

       辉瑞的Etrasimod是一款口服1-磷酸鞘氨醇(S1P )受体激动剂，能特异性的与1、4、5亚型受体结合，导致循环系统中树突细胞、CD4和CD8阳性T细胞减少，从而在达到抗炎效果的同时维持免疫监控。Etrasimod针对中重度斑秃患者的研究已进展到II期临床试验阶段。

       斑秃的市场潜力巨大，据统计，全球大约有1.47亿斑秃患者，我国斑秃患者约400万人。除了上述靶点外，一些药企也在开发靶向PD-1的斑秃疗法。另外国内泽璟的JAK抑制剂杰克替尼和恒瑞的艾玛昔替尼，用于治疗斑秃的临床试验都已处于III期。斑秃的后浪之战，一触即发。

       主要参考资料：

       1.https://sunpharma.com/wp-content/uploads/2023/03/Press-Release-Sun-Pharma-Completes-Acquisition-of-Concert-Pharmaceuticals.pdf.

       2.FDA and EMA Accept Regulatory Submission for Pfizer’s Ritlecitinib for Individuals 12 Years and Older with Alopecia Areata.