近日,哈佛医学院的一项研究表明,运动、节食和一系列激素,可以激活细胞内的蛋白清理系统,增强其清除缺陷、有毒或不需要蛋白质的能力。相关研究成果于2月19日发表在《PNAS》期刊。
来自哈佛医学院Blavatnik研究所的细胞生物学教授Alfred Goldberg和团队揭示了一种前所未知的新机制,可以快速启动细胞内负责清理“垃圾蛋白”的分子机制,从而促使细胞调整蛋白含量,以满足新的需求。
细胞的“自我清洁”
一旦细胞对蛋白质的处理机制出现故障,会造成废弃或者错误折叠的蛋白质累积,从而造成堵塞、影响功能,最终容易引发疾病,例如神经类退行性疾病。
细胞内清理“垃圾蛋白”的主要机制是泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway)——被泛素分子标记的缺陷或者不需要的蛋白质,最终会被26S蛋白酶体清理掉。这一标记被称为“死亡之吻”(kiss of death)。
Alfred Goldberg团队过去的研究表明,一类提高cAMP分子(一种胞内信号因子)水平的药物,可以激活泛素-蛋白酶体途径,增强病变蛋白的清理过程。
刺激“清洁力”的3招
然而,最新研究却表明,这一“清洁”过程不需要借助药物,而是刺激细胞内在的质量控制能力,这主要包括3招:
1) 运动。研究团队分析了4名志愿者在快速骑自行车前后的大腿肌肉细胞的变化。结果表明,运动后,细胞内的蛋白酶体显示出更强的蛋白降解分子标记,包括更高水平的cAMP。同样的结果也在大鼠反复收缩的大腿中验证了。
2) 禁食。即便是短时间也会对蛋白清除机制产生积极的影响。研究表明,禁食12小时会增加小鼠肌肉和肝细胞中蛋白酶的活性。
3) 激素。研究发现,胰高血糖素能够刺激蛋白酶体的活性,增强细胞处理错误折叠蛋白的能力。除了胰高血糖素之外,肾上腺素、抗利尿激素也会产生类似的效果。
而且,这些因素会快速反应,例如暴露于抗利尿激素中会在5分钟内触发肾细胞中的蛋白质降解,并在1小时内消退至暴露前的水平。
研究还表明,刺激细胞内cAMP水平的多种激素似乎能改变细胞组成的共同机制。
百年“传承”
这项新发现建立在近一个世纪前由哈佛医学院医生Walter Cannon首个提出的关于“激素生理效应”的观察基础之上,这些研究后被其写入《身体的智慧》(The Wisdom of the Body,1932年)一书中。
Walter Cannon最值得注意的成就中包括确定了肾上腺素的作用机制——是机体应对压力的重要生存反应。
百年后,新的研究再次阐明了这一意义。“我们认为,最新的研究是一个‘新古典主义发现’,它建立在近一个世纪前的发现和观察的基础上。” Alfred Goldberg总结道。
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