目前已知的肿瘤免疫治疗预测标志物包括肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)、PD-L1表达(免疫组化染色和定量)、新抗原负荷(Tumor Neoantigen Burden, TNB),以及一些已知的具有免疫原性的驱动突变或耐药突变。
其中TMB是最近几年,在免疫治疗进入临床实践后,继PD-L1以后一个比较好的预测指标。TMB, 全称是"肿瘤基因突变负荷",就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变,是一个数数的活。肿瘤组织中突变的基因越多,就越有可能产生更多的异常的蛋白质;这些异常的蛋白质,就越有可能被免疫系统识破,从而激活人体的抗癌免疫反应,因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。
Checkmate-227研究
在非小细胞肺癌(NSCLC)及黑色素瘤中的多项研究表明,TMB与患者的临床获益有关,可作为独立的预测指标,区分免疫治疗的获益人群。
在著名的Checkmate-227研究中,在TMB高(≥10个突变/Mb)的NSCLC患者中,纳武利尤单抗+伊匹单抗一线治疗将1年无进展生存率翻了3倍多(42.6% vs. 13.2%)。这是首个证实TMB可作为免疫治疗效果预测标志物的前瞻性临床研究。
TMB高的患者接受纳武利尤+伊匹单抗vs.化疗的PFS
MYSTIC研究
在今年的AACR会议上,报道了MYSTIC研究血液TMB作为免疫治疗预测生物标志物的结果,证明TMB成为筛选精准患者的有力预测指标。
该试验的药物为阿斯利康的PDL1单抗durvalumab(Imfinzi)及tremelimumab(CTLA4抑制剂)。
MYSTIC 研究是一项随机、开放标签、国际多中心,比较Imfinzi单药或Imfinzi联合tremelimumab与标准治疗含铂化疗方案,在未经治疗的转移性非小细胞肺癌治疗效果的III期研究。
共入组1118例患者,主要入组标准为确诊的晚期非小细胞肺癌,无EGFR突变阳性或ALK重排,无既往化疗或系统治疗,WHO体力评分0或1。
患者按1:1:1比例随机分配接受Imfinzi(20mg / kg IV Q4W)单药、Imfinzi(20mg/kg IV Q4W)联合tremelimumab (1mg/kg IV Q4W至给药4剂量)或铂类为基础的化疗。使用GuardantOMNI平台对bTMB(血液TMB)进行评估,使用FoundationOne检测对tTMB(组织TMB)进行评估。bTMB临界值为≥20突变/Mb(bTMB≥20)。
研究结果
收集基线样本bTMB 809例,tTMB 460例,两治疗组间的基线特征平衡。
tTMB的预测作用分析
os比较
tTMB≥10: Imfinzi单药组及Imfinzi联合tremelimumab组患者的OS均优于化疗组:18.6 vs 16.6 vs 11.9个月。但是tTMB<10的三组患者OS无差异。
说明tTMB对患者OS的预测起到关键作用,高tTMB为良性标志物,该人群用Imfinz单药或Imfinz +tremelimumab都成功延长OS。
bTMB的预测作用分析
os比较
bTMB≥20的患者用Imfinz +tremelimumab的中位OS明显优于Imfinz单药组及化疗组:21.9 vs 12.6 vs 10.0个月,当中Imfinz单药组OS比化疗组更长,而bTMB<20的三组OS无差异。
与化疗组相比,Imfinz单药组的OS在bTMB高表达患者中具有获益趋势,但不显著。
另外,研究发现PD-L1表达与bTMB是两个独立的生物标志物,两者无相关性。
随着两位免疫学家荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖以及国产PD-1单抗药的上市,肿瘤免疫疗法再次成为各界的关注焦点。有观点认为,免疫治疗将引领肿瘤治疗的第三次革命。作为一种突破性的疗法,肿瘤免疫治疗确有其优势,但也存在一定的局限性。尽管抗体药物能够改善免疫功能,帮助患者抵抗肿瘤,但就总体疗效来讲,成功率仍然偏低。因此,如何准确判断哪些患者可能受益于免疫疗法是一个亟待解决的问题。MYSTIC研究支持TMB可作为免疫治疗生存获益的预测生物标志物,为其提供了迄今为止最全面的研究数据。在探索性分析中,bTMB≥20与患者的OS、PFS改善相关。
尽管TMB与免疫检查点抑制剂治疗的反应相关,但在正式将该生物标志物纳入临床实践前,仍需更多的研究来帮助我们更好地理解 TMB 如何与免疫周期其他基因组之间的相互作用。
参考来源:
1. M.D. Hellmann, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. The New England Journal of Medicine. 2018;
2. Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker of survival in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Blood and tissue TMB analysis from MYSTIC, a Phase III study of first-line durvalumab ± tremelimumab vs chemotherapy. Abstract CT074;
3. Mark Yarchoan, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. The New England Journal of Medicine. 2017.
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