一致性超过98%!液体活检成功预测对“不限癌种”疗法的反应

       专注于开发癌症液体活检的生物技术公司Guardant Health宣布，该公司开发的Guardant360液体活检测试，能够准确发现患者携带的微卫星不稳定性（MSI）。MSI是预测患者对免疫检查点抑制剂反应的重要生物标志物。这一突破有望让筛查MSI状态成为癌症患者的常规检查，帮助他们找到合适的免疫疗法。

       Guardant360是Guardant公司开发的一款泛癌液体活检，它通过检测血液中的循环无细胞DNA（cfDNA）来发现与不同类型癌症相关的基因突变和其它生物标志物。今年2月，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究表明，Guardant360在发现与非小细胞肺癌相关的7种基因突变时的表现与从患者肺部手术获取组织进行的组织活检相仿。在这项包含1145个患者血样的研究中，试验结果表明，Guardant360对微卫星不稳定性状态的检测与标准组织检测方法相比，在98.4%的样本中获得一致。

       Guardant360的研究结果表明，液体活检有望成为帮助“不限癌种”抗癌疗法筛查癌症患者的重要工具。而且，基于下一代基因测序的液体活检测试，有望在同一测试中，一次性检测与多个“不限癌种”抗癌疗法相关的不同基因变异。

    破糖尿病“危机”！Teplizumab获突破性疗法认定

       专注于治疗和预防自身免疫性疾病的Provention Bio公司宣布，FDA授予其非Fc受体结合型CD3单抗在研疗法teplizumab（PRV-031）突破性疗法认定，用于预防或延缓1型糖尿病的发生。

       Teplizumab是一种靶向T细胞表面CD3抗原的单抗药物，它的Fc区经氨基酸修饰后，减少了与补体和Fc受体的结合，降低了其潜在**。Teplizumab能减弱对胰岛β细胞的自身免疫攻击，从而保护β细胞不受破坏，进而预防或推迟1型糖尿病的发生。

       在近期《新英格兰医学杂志》发表的试验结果显示，teplizumab能延迟1型糖尿病发病2年时间甚至更长。1型糖尿病高危人群接受14天的teplizumab治疗（n=44），或安慰剂（n=32），随后每隔6个月监控临床1型糖尿病的进展。Teplizumab组被诊断为1型糖尿病的中位时间为48.4个月，而安慰剂组的这一数据为24.4个月。43%的Teplizumab组患者和72%的安慰剂患者，在随访期间被诊断为1型糖尿病。统计显示teplizumab将1型糖尿病发病风险降低了59%（HR=0.41; 95% CI, 0.22 - 0.78; P=0.006）。这些数据第一次证明了，通过预防性治疗可以延缓1型糖尿病发病。

       膀胱癌惊闻“噩耗”！罗氏PD-L1免疫组合疗法临床试验表现抢眼

       罗氏（Roche）宣布，PD-L1单抗Tecentriq（atezolizumab）在一线治疗晚期膀胱癌患者的3期临床试验中取得积极结果。这项代号为IMvigor130的研究达到了研究者评估的无进展生存期（PFS）的共同主要终点。Tecentriq加铂类化疗的组合疗法与单纯化疗相比，显著降低了初治局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的疾病恶化或死亡的风险。同时，在中期分析中也观察到积极的总生存期（OS）结果。IMvigor130是目前首个在初治晚期膀胱癌患者中显示出积极结果的免疫组合疗法3期临床研究。

       Tecentriq是首个被批准用于膀胱癌的癌症免疫疗法，于2016年5月获得FDA的加速批准，用于二线治疗尿路上皮癌，成为FDA近30年在膀胱癌领域批准的首个新药，以及FDA批准的首个PD-L1抗体。2017年4月，Tecentriq再次获得FDA加速批准，用于一线治疗局部晚期或不合适接受铂类药物化疗的尿路上皮癌患者。目前，罗氏正在开展四项3期研究，评估Tecentriq单独使用以及与其他药物联合使用治疗早期和晚期膀胱癌。2019年2月，罗氏在中国递交阿替利珠单抗（Atezolizumab）上市申请。

   胃癌患者新曙光！Keytruda组合疗法临床试验锋芒初显

       Leap Therapeutics宣布，其靶向新靶点DKK1的拮抗剂DKN-01与Keytruda联用，在治疗DKK1高表达的晚期胃食管连接部腺癌/胃癌患者的临床试验中，获得积极的试验结果。

       DKN-01是一种针对DKK1蛋白的人源化单克隆抗体。DKK1是调节Wnt信号通路的蛋白，在多种肿瘤中高度表达。它可以帮助维持肿瘤周围具有免疫抑制效果的肿瘤微环境。此项临床试验是包含DKN-01作为单独疗法，和与紫杉醇（paclitaxel）或Keytruda组合使用的多部分研究。其中，63名患者接受DKN-01与Keytruda的联合治疗。 这些患者中53名患者以前未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，10名患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗产生抗性。所有入组的患者都属于微卫星稳定型或未知型。在此项研究中的患者都曾经接受过一至五种不同的疗法。

       临床试验结果表明，DKN-01和Keytruda的联合治疗，可以改善DKK1高表达的PD-1/PD-L1抑制剂初治患者的预后。在10名可评估的DKK1高表达患者中，该疗法实现超过22周的中位无进展生存期（PFS）和近32周的中位总生存期（OS），以及50％的总缓解率（ORR）和80％的疾病控制率（DCR）。 在15名可评估的DKK1低表达患者中，患者平均PFS为6周，OS超过17周，DCR为20％。

     让儿童湿疹“走开”！Dupixent 3期临床结果积极

       Regeneron Pharmaceuticals公司和赛诺菲（Sanofi）宣布，两公司联合开发的重磅药物Dupixent（dupilumab），在治疗6至11岁儿童严重特应性皮炎的关键性3期临床试验中获得积极顶线结果。新闻稿指出，Dupixent是第一个也是唯一一个在特应性皮炎儿童患者中显示出积极结果的生物制剂疗法。在美国，Dupixent目前已被批准治疗12至17岁患有中重度特应性皮炎的青少年患者，以及患有中重度哮喘和鼻息肉慢性鼻窦炎（CRSwNP）的成人患者。

       Dupixent是一种人源化的单克隆抗体，可抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的过度信号传导。临床试验的数据显示，IL-4和IL-13是2型炎症的关键驱动因素。Dupixent已经在三项2型过敏性炎症试验中取得积极结果，包括特应性皮炎、哮喘和鼻息肉慢性鼻窦炎。

 前列腺癌“噩梦”！奥拉帕利达到3期临床主要终点

       默沙东（MSD）和阿斯利康（AstraZeneca）宣布，Lynparza（olaparib）在治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）男性患者的3 期临床试验PROfound中取得积极结果，这些患者携带同源重组修复基因突变 (HRRm) 且既往接受新激素抗癌治疗（如enzalutamide和阿比特龙）后疾病进展。截止目前，这是PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的唯一一项获得积极结果的3期试验。PROfound试验还证明了基因检测在这一高危患者人群中的潜在价值。

       PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3 期试验，旨在评估Lynparza与enzalutamide或阿比特龙相比，在既往接受一种新的激素抗癌治疗后病情进展，且在同源重组修复（HRR）通路相关的15个基因中携带突变的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效和安全性，其中包括 BRCA1/2、ATM和CDK12。试验结果显示，在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC男性患者中，Lynparza与enzalutamide或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期 (rPFS) 显示统计学显著和有临床意义的改善。大约25%诊断为mCRPC的男性发生HRR基因突变，其中BRCA1/2和ATM占大多数。Lynparza的安全性和耐受性特征与之前的试验基本一致。

       Lynparza是一款“first-in-class”PARP抑制剂，于2014年12月首次被FDA批准，用于治疗携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者，成为全球首个获批的PARP抑制剂，目前已获得FDA批准治疗卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、乳腺癌。2018年8月，Lynparza（商品名利普卓）在中国获批上市，也是首个在中国问世的卵巢癌靶向新药。

 告别注射恐惧！创新口服紫杉醇疗法达到3期临床终点

       致力于研发治疗癌症新疗法的生物医药公司Athenex宣布，临床试验结果表明，其紫杉醇（paclitaxel）与encequidar结合的口服配方，在治疗转移性乳腺癌的关键性3期临床研究中达到了主要终点，其疗效显著优于传统静脉注射紫杉醇。该公司计划尽快递交新药申请（NDA）。

       Encequidar是一种P-gp抑制剂。它的特点是不会被吸收，因此可以局部抑制肠道中P-gp的活性，却不会与身体其它部位的P-gp相互作用。在提高药物吸收的同时，减少对身体其它部位的副作用。紫杉醇是广泛使用的化疗药物。这种口服配方与广泛使用的80 mg/m2每周静脉注射给药方案相比，患者接触到的紫杉醇剂量相当。

       这项关键性研究是一项随机，含活性对照的3期临床试验，旨在比较口服紫杉醇单药治疗与静脉注射紫杉醇单药治疗对转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。临床试验结果表明，与静脉注射紫杉醇相比，口服紫杉醇在主要治疗终点方面有显著的改善。口服紫杉醇组的总缓解率（ORR）为36％，而静脉注射紫杉醇组为24％。口服紫杉醇组出现缓解的患者中，缓解持续时间超过150天的患者比例是静脉注射紫杉醇组的2.5倍。截至到2019年7月25日的数据显示，口服紫杉醇无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）也优于静脉注射组，然而还未达到统计显著区别。

       此外，口服紫杉醇组的神经病变发生率和严重程度低于静脉注射紫杉醇组。脱发、关节痛和肌痛的发生率也较低。两组的中性粒细胞减少发生率相似，但口服紫杉醇组的4级中性粒细胞减少和感染发生率较高，胃肠道副作用也相对较多。

 打造“全能选手”！拜耳收购干细胞疗法新贵BlueRock

       拜耳（Bayer）公司和BlueRock Therapeutics联合宣布，拜耳将收购专注利用诱导性多能干细胞（iPSC）平台，研发神经病学、心脏病学和免疫学领域干细胞疗法的BlueRock，进一步研发基因工程化细胞疗法。

       BlueRock的iPSC技术平台是基于日本诺贝尔奖得主、京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授的发明。这种技术使得研究人员可以用一个人健康的皮肤细胞、血细胞或者其它细胞进行重新编程，并将它们转化为iPSCs，进而分化为肝细胞、神经细胞或是其它任何需要再生的细胞。这种个体化的疾病治疗方法使得身体的免疫系统不会认为再生的细胞是外来的，不仅可以规避免疫排斥的风险，还能避免使用胚胎干细胞带来的伦理方面的争议。通过基因工程改造，这些iPSCs还可以在其它人身上使用。这种“通用型“的疗法正是目前细胞疗法的主要研发方向之一。

       通过此次并购，拜耳将拥有BlueRock的CELL+GENE平台，包括广泛的知识产权和相应的技术平台，其中包含专有的iPSC技术、基因工程技术和细胞分化技术。BlueRock的细胞疗法目前专注于神经病学、心脏病学和免疫学领域。此外，BlueRock还带来了当前研发项目之外的其它治疗领域机会。预计在2019年底之前，BlueRock治疗帕金森病的领先研发项目将进入临床阶段。

  FDA咨询委员会撑腰！吉利德Descovy有望成为艾滋病预防疗法

       吉利德科学（Gilead Sciences）公司宣布，美国抗菌药物咨询委员会（AMDAC）以16对2的投票结果，支持Descovy作为暴露前预防（PrEP）疗法，降低和男性发生性行为的男性和变性女性的HIV感染风险。

       吉利德科学公司开发的Descovy（F/TAF）是由emtricitabine和tenofovir alafenamide构成的复合片剂，已获批用于治疗艾滋病。而Descovy作为PrEP疗法的潜力已在DISCOVER试验中得到验证。

       在DISCOVER试验中，Descovy与已获批的PrEP疗法Truvada（F/TDF）进行比较，检验Descovy降低人群患病风险的疗效能否达到非劣效性标准。试验结果表明，Descovy组HIV感染几率平均为每年0.16/100人，而Truvada组HIV感染几率平均为每年0.34/100人。Descovy与Truvada相比，达到了非劣效性的标准。同时，Descovy组的骨密度和肾功能安全性表现显著优于Truvada组。

  肺癌的“坏消息”！阿斯利康重磅EGFR抑制剂3期临床结果积极

       阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，该公司的重磅第三代EGFR抑制剂Tagrisso（osimertinib，奥希替尼），在治疗初治局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键性3期临床试验中获得积极结果，这些患者携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。新闻稿指出，Tagrisso是第一款统计显著提高这些患者总生存期（OS）的药物，而且它还能提高携带中枢神经系统转移瘤患者的无进展生存期（PFS）。

       100年来，人类对肺癌的治疗取得了长足的进步，近年来出现的PD-1/PD-L1抑制剂也在肺癌治疗上大展身手。然而，携带EGFR基因突变的NSCLC患者对免疫抑制剂疗法反应不良，这些患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂尤为敏感。

       阿斯利康的重磅抗癌药Tagrisso是一款第三代、不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂。它可以抑制携带EGFR致敏性突变和EGFR T790M抗性突变的EGFR活性，并且对中枢神经系统转移瘤也表现出临床活性。Tagrisso已经在超过70个国家获批上市。在美国、日本和欧盟已经获批一线治疗携带EGFR基因突变的晚期NSCLC患者，在中国已经获批2线治疗携带EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者。Tagrisso一线治疗携带EGFR基因突变NSCLC患者的申请已经被中国药监局接受，有望在今年下半年获得批准。